ΠΥΡΕΤΟΣ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΙΤΑΙ ΑΠΟ ΦΑΡΜΑΚΑ (ΠΦ) DRUG FEVER

Ο πυρετός που αποδίδεται στη λήψη φαρμάκων αποτελεί ουσιαστικό πρόβλημα.

Ουσιαστικό πρόβλημα για τον γιατρό που η εμφάνιση πυρετού αποπροσανατολίζει τις διαγνωστικές του σκέψεις, ουσιαστικό επίσης πρόβλημα για τον ασθενή στον οποίο προσθέτει ένα επιπλέον στα υπάρχοντα παθολογικά προβλήματά του. Επίσης η διάγνωση του ΠΦ «προλαμβάνει» την εκτέλεση διερευνητικών εξετάσεων προς εξακρίβωση άλλων αιτιών πυρετού όπως και την παράταση της νοσηλείας στο Νοσοκομείο του πυρεσόντος ατόμου.

ΟΡΙΣΜΟΣ ΤΟΥ Π.Φ.

Κατάσταση η οποία χαρακτηρίζεται από πυρετό η έναρξη του οποίου συμπίπτει με τη χορήγηση ενός φαρμάκου και όταν διακόπτεται η χορήγηση του «ένοχου» φάρμακου ο πυρετός αποδράμει.

Ο παραπάνω ορισμός ισχύει βέβαια όταν με «σχολαστικές» κλινικές και εργαστηριακές εξετάσεις έχουν αποκλειστεί όλα τα άλλα πυρετογόνα αίτια.

Η εμφάνιση του Π.Φ. αυξάνεται : 1) με την αύξηση του αριθμού φαρμάκων τα οποία χορηγούνται στον ασθενή, 2) με την ηλικία του άρρωστου (ηλικιωμένοι άρρωστοι εμφανίζουν περισσότερες πιθανότητες εμφάνισης Π.Φ.), 3) όταν ο άρρωστος πάσχει από Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπάρκειας (ΣΕΑΑ) οι οποίοι σημειωτέων εμφανίζουν αυξημένη ευαισθησία στις αντιδράσεις που προκαλούν τα φάρμακα, 4) επίσης τα άτομα τα οποία πάσχουν από ΚΥΣΤΙΚΗ ΙΝΩΣΗ, θανατηφόρος νόσος, κληρονομούμενη με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα. Εμφανίζεται στη βρεφική ηλικία. Συνοδεύεται από εμφάνιση πολλαπλών λοιμώξεων από πολλαπλά συστήματα (αναπνευστικό, πεπτικό, ερειστικό).

Συχνότητα του Π.Φ. είναι 3% - 5% στο γενικό σύνολο των παρενεργειών των φαρμάκων. Ο Π.Φ. εμφανίζεται 7 – 10 ημέρες από την χορήγηση του φάρμακου. Οι μηχανισμοί που ενοχοποιούνται για τον Π.Φ. είναι πολλοί και πολλές φορές μη κατανοητοί άμεσα.

Γενικά οι μηχανισμοί περιλαμβάνουν 5 κατηγορίες :

1ος μηχανισμός 2ος μηχανισμός 3ος μηχανισμός   4ος μηχανισμός   5ος μηχανισμός

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Αλλοίωση θερμορρυθμιστικών μηχανισμών Αντιδράσεις που συνδέονται άμεσα με τη χορήγηση του φαρμάκου Αντιδράσεις οι οποίες συνδέονται άμεσα με τις φαρμακολογικές δράσεις του φαρμάκου Ιδιοσυγκρασικές αντιδράσεις (βλέπε Πίνακα 1)

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ

Ο Π.Φ. εμφανίζεται σε ποσοστό 10 – 15% στους νοσοκομειακούς αρρώστους (Στατιστικά ΗΠΑ).

Προδιαθεσικοί παράγοντες για την εμφάνιση Π.Φ. είναι : 1) το γυναικείο φύλο, 2) μεγάλες ηλικίες, 3) νεοπλασίες.

Οι ασθενείς με προϋπάρχον ιστορικό φαρμακευτικής αλλεργίας και «ατοπικών νόσων» δεν είναι πιο ευαίσθητοι στην εμφάνιση πυρετού μετά από χορήγηση φαρμάκων.

 

ΠΙΝΑΚΑΣ 1

ΦΑΡΜΑΚΑ ΣΤΗ ΔΙΕΘΝΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ	ΠΟΥ ΕΧΟΥΝ ΕΝΟΧΟΠΟΙΗΘΕΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΤΟΥ ΠΥΡΕΤΟΥ ΑΠΟ ΦΑΡΜΑΚΑ
ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΑ	- Acyclovir – Amphotericin B – Erythomycin – Furadantin – Isoniazid – Minocycline – Nitrofurantoin – Novobiocin – Rifampin – Streptomycin – Terramycin – Tetracycline – Trimehoprim, Sultamethoxazole – Vancomycin
ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΕΣ	- Ampicillin – Carbemicillin – Cloxacillin – Mezkocillin – Nafcillin – Oxacillin – Penicillin – Piperacillin – Staphcillin – Ticarcillin
ΚΕΦΑΝΟΣΠΟΡΙΝΕΣ	- Cefazolin – Cefotaxime – Aftazidime – Cephalexin – Cephalothin
ΑΝΤΙ………….. ΦΑΡΜΑΚΑ	- Asparginase – Procarbazine – Streptozocin - Vincristine
ΜΗ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΦΑΡΜΑΚΑ (NSAIDS)	- Ibuprofen – Naproxen – Folmetin
ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ – ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΑ	- Clofibrate – Diltiazem – Dobutamine – Furosemide- Heparin – Hydrochlorothiazide – Methyl dopa – Oxprenolol – Procainamide – Quinidine, Quinine – Triamterene
ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ	- Azathoprine – Everolimus – Sirolimius – Mycophenolate Mofetil
ΔΙΑΦΟΡΑ ΑΛΛΑ ΦΑΡΜΑΚΑ	- Allopurinol – Cimetidine – Folate – Mebendazone – Meteclopramide – Piperazine dolipate – Propylthiouracil – Theophylline – Thyroxine – Sulfasalazine – Amphetamine – Carbamazepine – Phenytoin – Doxepin – Lysergic acid

Όπως ήδη αναφέρθηκε θεωρείται ότι με λειτουργία πέντε μηχανισμών, προκαλείται ο πυρετός από φάρμακα.

Γενικά, τα φάρμακα προκαλούν : 1) αλλοίωση θερμορρυθμιστικών μηχανισμών είτε με την αύξηση θερμότητας ή ελαττώνοντας είτε παρεμποδίζουν την αποβολή της.

Παραδείγματα :

Η Levothyroxine Sodium αποτελεί παράδειγμα φαρμάκου το οποίο αυξάνει τον ρυθμό του μεταβολισμού, αυξάνοντας άμεσα την παραγωγή θερμότητας.

Η άμεση αυτή ενέργεια (αύξηση θερμοκρασίας) μπορεί να παρατηρηθεί ανεξάρτητα από την πάθηση του θυρεοειδή αδένα.

Επίσης τα φάρμακα ή ουσίες οι οποίες εξασκούν συμπαθητικομιμητική δράση (μιμούνται τη λειτουργία του συμπαθητικού νευρικού συστήματος) όπως κοκαΐνη – αμφεταμίνες – MDMA «έκσταση» - δρουν άμεσα στον υποθάλαμο προκαλώντας πυρετό.

Η υπερθερμία η οποία προκαλείται από χρήση MDMA «έκσταση» οφείλεται σε απελευθέρωση σεροτονίνης* και δράσης αυτής στο θερμορρυθμιστικό κέντρο.

* Σεροτονίνη (5-υδροξυτρυπταμίνη) : Βρίσκεται στα αιμοπετάλια, στον βλεννογόνο του γαστρεντερικού συστήματος, στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (Κ.Ν.Σ.). Δρα αγγειοσυσπαστικά μέσω κυτταρικών υποδοχέων στους παραπάνω ιστούς. Παίζει ρόλο στην κινητικότητα του εντέρου – ναυτία – εμετό – στους κύκλους ύπνου, εγρήγορσης, σε ιδεοψυχαναγκαστικές διαταραχές συμπεριφοράς, κατάθλιψη.

Η επινεφρίνη προκαλεί αύξηση θερμοκρασίας αίματος προάγοντας την αγγειοσύσπαση Περιφερικών αγγείων.

Επίσης φάρμακα τα οποία διαθέτουν μεγάλη αντιχολινεργική δράση (ατροπίνη – αντιϊσταμινικά – τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά – φαινοθειαζίδες – βουτυροφαινόνες) εμποδίζουν την αποβολή θερμότητας από το σώμα, εμποδίζοντας την έκκριση των ιδρωτοποιών αδένων, ενέργειες που οδηγούν στην αύξηση θερμότητας του οργανισμού και πρόκληση πυρετού εκ φαρμάκων.

Εκσεσωμασμένη υπερθερμία συμβαίνει όταν φαινοθειαζίδες και αντιχολινεργικά φάρμακα χορηγούνται σε συνδυασμό για την ελάττωση εξωθυραμιδικών συμπτωμάτων ή όταν λαμβάνονται σε μεγάλες δόσεις.

Οι αναστολείς της μονοαμινικής οξειδάσης, προκαλούν υπερθερμία αυξάνοντας τον μεταβολισμό των κατεχολαμίνων των ιστών, προκαλώντας έτσι απελευθέρωση θερμότητας.

Η σιμετιδίνη εμποδίζει τους υποδοχείς της ισταμίνης στον υποθάλαμο προκαλώντας αύξηση θερμότητας.

Βέβαια όλα αυτά τα φάρμακα προκαλούν αύξηση θερμοκρασίας, όταν χορηγούνται σε μεγάλες δόσεις.

ΠΥΡΕΤΟΣ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Ο πυρετός αυτός μπορεί να οφείλεται σε παραμονή πυρετογόνων ουσιών κατά την παρασκευή του φάρμακου (π.χ. «Vancomycin» που προκάλεσε πυρετικά κύματα «Mississipi mud» πριν μερικά χρόνια). Επίσης η αμφοτερικίνη και η χορήγηση πλεομυκίνης με δημιουργία, παραγωγή πυρετογόνων ουσιών (interleukin-1 από τα κοκκιοκύτταρα) έχουν αναφερθεί ότι προκαλούν πυρετούς.

Χορήγηση ενδοφλεβίως διαλυμάτων «ερεθιστικών» όπως των κεφαλοσπορίνων και βαγγομυκίνης προκαλεί πυρετική κίνηση η οποία αποδίδεται σε απελευθέρωση πυρετογόνων κυτταρικών ουσιών.

Επίσης η χορήγηση εμβολίων που περιέχουν μικροβιακά ή ιογενή πυρετογόνα συστατικά προκαλεί πυρετό

ΠΥΡΕΤΟΣ ΠΟΥ ΑΠΟΔΙΔΕΤΑΙ ΣΤΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ

Μερικές φορές οι φαρμακολογικές δράσεις ενός φαρμάκου από μόνες τους, προκαλούν πυρετό.

Κλασσικό Παράδειγμα αποτελεί η αντίδραση Jarish – Herxheimer που εμφανίζονται κατά την χορήγηση αντιβιοτικής θεραπείας για λοιμώξεις από σπειροχαίτη (σύφιλη – λεπτοσπίρωση – μπορελλίωση).

Η εξήγηση είναι ότι η απελευθέρωση ενδοτοξίνων από τα νεκρά μικρόβια προκαλώντας εμφάνιση πυρετικών κυμάτων.

Οι ενδοτοξίνες (λιποπολυσακχαρίδες) αποτελούν αναπόσπαστο τμήμα του τοιχώματος του κάθε κυττάρου των gram- μικροβίων και εκκρίνονται από τα ουδετερόφιλα όταν εξουδετερώνουν τα μικρόβια αυτά.

Ο τύπος αυτός της πυρετικής αντίδρασης συμβαίνει 6 – 8 ώρες μετά την έναρξη θεραπείας.

Ο ίδιος μηχανισμός προκαλείται επίσης κατά την λήψη αντινεοπλασματικων φαρμάκων.

Τα φάρμακα αυτά προκαλούν πυρετό όταν τα νεοπλασματικά κύτταρα τα οποία καταστρέφονται με τη χορήγηση των ειδικών νεοπλασματικών φαρμάκων (Cytosine arabinose – Bleomycin – Chlolambucil – Vincristine – Asparginate – Streptozocin – Cisplatin) εκλύουν πυρετογόνες ουσίες οι οποίες δρουν άμεσα στον υποθάλαμο, προκαλώντας πυρετό.

Επίσης φαρμακευτικός πυρετός έχει σημειωθεί μετά χορήγηση 6-mercaptopurine και chlolambucil για την θεραπεία λεμφαπαραγωγικών νοσημάτων.

Έχει αποδοθεί αυτός ο φαρμακευτικός πυρετός στην εμφάνιση αντιδράσεων ευαισθησίας, που προκαλούνται από αλλοιώσεις της ανοσολογικής λειτουργίας που προκαλούν τα λεμφοπαραγωγικά νοσήματα.

Επίσης έμμεσες φαρμακολογικές δράσεις των φαρμάκων που προκαλούν πυρετό και οφείλεται σε παραγωγή πυρετογόνων ουσιών αναφέρεται κατά την χρήση ηπαρίνης και δικωμαρίλης που προκαλείται από την ευρεία αντιπηκτική δράση τους σε κλειστές κοιλότητες.

ΙΔΙΟΣΥΓΚΡΑΣΙΚΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ

Οι αντιδράσεις γενικά στα φάρμακα όπως και ο πυρετός μπορεί να οφείλονται σε κληρονομικό γενετικό υπόστρωμα.

Παράδειγμα αποτελεί η κακοήθης υπερθερμία (Κ.Υ.) (πυρετός υψηλός – ταχυκαρδία – αρρυθμίες – υπόταση – μυϊκή δυσκαμψία) η οποία προκαλείται με άτομα κατά την θεραπεία με αναισθητικές ουσίες.

Κλασσικό Παράδειγμα : Χορήγηση αλλοθάνης ± χορήγηση Succinylcholine, Isoflurane, Enfulane.

Αποδίδεται η Κ.Υ. σε γενετικό ελάττωμα που προκαλεί ανώμαλο έκκριση ιόντων Ca++ (ασβεστίου) στο μυόπλασμα των μυϊκών κυττάρων, γεγονός που οδηγεί σε καταβολικές διεργασίες που παράγουν μεγάλη θερμότητα.

Χορήγηση Dantrolene επιβάλλεται άμεση μετά τη διάγνωση της Κ.Υ. ώστε να αποφευχθεί μη αναστρέψιμος βλάβη των ιστών.

Κακοήθες Νευροληπτικό Σύνδρομο (Κ.Ν.Σ.) είναι νόσημα που γνωρίζουν οι κλινικοί γιατροί. Χαρακτηρίζεται από υπερθερμία, δυσκαμψία των μυών, διαλείπουσα συνείδηση, διαταραχές αυτόνομου νευρικού συστήματος (συμπαθητικό – παρασυμπαθητικό).

Προκαλείται από λήψη μεγάλων ποσοτήτων φαρμάκων (Phenothiazides – Haloperidol – Thiothixene) την οποία ανταγωνίζονται τους H₂-υποδοχείς της dopamine και καταλαμβάνουν τους υποδοχείς της dopamine.

Η χορήγηση αυτών των φαρμάκων προκαλεί εμφάνιση σε ποσοστό 0,02 – 2.4% (Κ.Ν.Σ.) σε ασθενείς που λαμβάνουν το φάρμακο και οφείλεται στους κεντρικούς μηχανισμούς (υποθάλαμο) ρύθμισης θερμότητας.

Το Κ.Ν.Σ. εκδηλώνεται σε διάστημα 1 – 6 ημερών μετά από καθημερινά αυξανόμενες δόσεις των φαρμάκων.

Το Κ.Ν.Σ. αντιμετωπίζεται σε χορήγηση Dantrolene, στη χορήγηση Bromocriptine (ανταγωνιστής dopamine) και βέβαια στη μείωση και διακοπή των υπεύθυνων φαρμάκων που ενοχοποιούνται για την εμφάνιση του Κ.Ν.Σ.

Επίσης πολλές κατηγορίες φαρμάκων [ασπιρίνη – σουλφοναμίδες – ανθελονοσιακά φάρμακα (πριμακίνη, παμακίνη) – νιτροφουρανία – κινδινίνη – χλωραμφαινικόλη] στα άτομα τα οποία εμφανίζουν συγγενή έλλειψη του ενζύμου G-6-P-D (γλυκόζη – 6 – φωσφορική δεϋδρογενάση) προκαλούν αιμόλυση η οποία συνοδεύεται από πυρετό.

Ο μηχανισμός πρόκλησης του πυρετού αυτού, αποδίδεται σε ενδογενείς πυρετογόνες ουσίες οι οποίες προέρχονται από την αιμόλυση των ερυθρών αιμοσφαιρίων.

ΥΠΕΡΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑ ΣΤΑ ΔΙΑΦΟΡΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Η πιο συχνή αντίδραση η οποία συνοδεύει τον πυρετό από φάρμακα και προκαλείται από την χυμική απάντηση του οργανισμού.

Φάρμακα αυτούσια ή προϊόντα μεταβολισμού τους δρουν σαν ακέραιο αντιγόνο ή σαν απτίνη*.

*Απτίνη : Μικρά μόρια τα οποία προκαλούν άνοσες απαντήσεις μόνον όταν ενωθούν με μεγαλύτερο μόριο «μόριο μεταφοράς» και σχηματίσουν έτσι λειτουργικά αντιγόνα.

Ο σχηματισμός άνοσων συμπλεγμάτων (ένωση αντιγόνων – αντισωμάτων) και η ενεργοποίηση του συστήματος του συμπληρώματος προκαλεί την απελευθέρωση πυρετογόνων ουσιών από τα κοκκιοκύτταρα, με αποτέλεσμα εμφάνιση πυρετικής κίνησης.

Άλλος τρόπος πρόκλησης πυρετού από λήψη φαρμάκων είναι με ενεργοποίηση των Τ λεμφοκυττάρων με τελική παραγωγή διαλυτών ουσιών (λεμφοκίνες) οι οποίες παραγόμενες ενεργοποιούν τα μακροφάγα κύτταρα των ιστών, απελευθερώνοντας ενδογενείς πυρετογόνες ουσίες.

Οι παραπάνω μηχανισμοί αναφέρονται στο σκέλος της χυμικής ανοσίας του οργανισμού.

Φάρμακα όπως Methyl-dopa – Phenytoin – Carbamazepine – αντιμικροβιακά - - προκαϊναμίδη – κινιδίνη – αλλοπουρινόλη – δρουν με τους παραπάνω μηχανισμούς και η αιτιολογική τους συμμετοχή στην εμφάνιση του πυρετού από τα φάρμακα αυτά είναι δύσκολη όταν δεν συνοδεύεται και με άλλες αντιδράσεις υπερευαισθησίας (δερματικά εξανθήματα – αγγειΐτιδες).

Στην κατηγορία αυτή ο πυρετός από φάρμακα εμφανίζεται μέρες ακόμα και εβδομάδες από την έναρξη της χορήγησης.

ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ = ΠΥΡΕΤΟΣ ΑΠΟ ΑΥΤΑ

Εμφάνιση με στατιστικά στοιχεία Π.Φ. στη χορήγηση :

• Piperacillin 17%

• Ceforaxime 15%

• Ceftizoxime 14%

• Cefapirin 10%

• Cefuroxin 8%.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

Τα βιβλιογραφικά στοιχεία αναφέρουν πλειάδα φαρμάκων τα οποία θεωρούνται υπεύθυνα για την πρόκληση πυρετού εκ φαρμάκων.

Όταν τεθεί αυτή η υποψία ο γιατρός πρέπει να ζυγίσει τα υπέρ και τα κατά της διακοπής χορήγησης του ένοχου φάρμακου σε κάθε συγκεκριμένο άρρωστο (γενική κατάσταση ασθενούς – συνυπάρχοντα νοσήματα – βαρύτητα νόσων) και ακόμα τις πιθανότητες επαναχρησιμοποιήσης του φαρμάκου αυτού.

 

Dr. ΝΙΚΟΣ ΚΑΛΛΙΑΚΜΑΝΗΣ