ΚΟΚΚΙΩΜΑΤΩΣΗ ΤΟΥ WEGENER (Κ.W.) ή ΚΟΚΚΙΩΜΑΤΩΣΗ ΜΕ ΠΟΛΥΑΓΓΕΙΪΤΙΔΑ

Η νόσος χαρακτηρίζεται από νεκρωτικά και φλεγμνώδη κοκκιώματα και με αγγειΐτιδα μικρών και μεσαιών αγγείων, εστιακή νεκρωτική σπειραματονεφρίτιδα.

Η προσβολή ανώτερου και κατώτερου αναπνευστικού συστήματος με συχνά επαναλαμβανόμενες επιστάξεις, βήχα, ιγμορίτιδα, μαστοειδίτιδα, ουλίτιδα είναι συχνή (βλέπε ΣΧΗΜΑ 1) όπως και των νεφρών, προσβάλλονται (75%) είναι συχνή στη K.W. αλλά προσβάλλεται και κάθε όργανο. Τα συμπτώματα της Κ.W. ποικίλλουν και εξαρτώνται από την εντόπιση της νόσου στα διάφορα αγγεία (υπέρταση, οίδημα σημαίνει πολυοργανική εντόπιση).

Η K.W. αποτελεί μέλος του ευρέος φάσματος των αγγειΐτιδων που έχουν αυτοάνοσο υπόστρωμα και συνήθως εμφανίζουν αντισώματα κατά του κυτταροπλάσματος των ουδετερόφιλων (ANCAs : Antineutrophil Cytoplasmic Antibodios).

Η κατηγορία αυτή περιλαμβάνει εκτός από το K.W., το σύνδρομο Churg-Strauss και την μικροσκοπική πολυαγγειΐτιδα (Τα ANCA PR₃ έχουν μία μεγάλη ευαισθησία > 90% στις παραπάνω ασθένειες κυρίως όταν αυτές εμφανίζουν πολυσυστηματικές εντοπίσεις).

ΠΑΘΟΛΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ

Φλεγμονή, η οποία συνοδεύεται από σχηματισμό κοκκιωμάτων έναντι ενός μη ειδικού φλεγμονώδους υποστρώματος.

Τα παραπάνω αποτελούν την κλασσική παθολοανατομική εικόνα σε όλα τα όργανα που προσβάλλονται από K.W.

Η K.W. περιγράφηκε για πρώτη φορά από το Σκωτσέζο Ω.Ρ.Λ. Peter Mc Bride σε Βρετανική Ιατρική Εφημερίδα (ΒΜΤ) το έτος 1897 με τον τίτλο «Δεδομένα για νόσο η οποία προκαλεί καταστροφή της μύτης και του προσώπου». Βέβαια την ολοκληρωμένη εικόνα της νόσου εξέθεσε το Friedrich Wegener (1907-1990) Γερμανός παθολοανατόμος, σε δύο άρθρα το 1936 και 1939.

Όμως μετά το τέλος του 2^ου Παγκόσμιου Πολέμου, αμερικάνοι ερευνητές, μελέτησαν όχι μόνο το επιστημονικό βίο του Dr. Wegener και ανακάλυψαν την ενεργό συμμετοχή και πλήρη κάλυψη στις γενοκτονίες των αιχμαλώτων πολέμου και τα πειράματα τα Ναζιστικά Στρατόπεδα τα οποία εφάρμοζαν στους αιχμαλώτους πολέμου.

Έτσι προτείνεται το έτος 2006 η αλλαγή του ονόματος της νόσου όχι μόνο για τους παραπάνω λόγους (ένας υπηρέτης της Ιατρικής δεν επιτρέπεται να μετέχει σε τέτοιες κανιβαλικές δραστηριότητες!!!), αλλά και διότι πολλά νεότερα επιστημονικά δεδομένα για την νόσο είχαν αλλάξει.

Έτσι η παλιά επωνυμία της νόσου εγκαταλείφθηκε και προτείνεται από το 20006 ο όρος [«Κοκκιωματώδης αγγειΐτιδα» που συνδέεται από αντισώματα κατά των ουδετερόφιλων, («ANCA – Associated Granulumatous Vaculitis”). Τελικά αντικαταστάθηκε ο όρος «κοκκιωματώδης» με τον ορισμό «πολυαγγειΐτιδα».

Τα ANCA τα οποία είναι αυτοαντισώματα τάξεως IgG εμφανίζονται σε ποσοστό 85% - 95% στους ασθενής με Κ.W. και μικροσκοπική πολυαγγειΐτιδα.

Τα ANCA αυτά θεωρείται ότι έχουν σαν αντιγονικά ερεθίσματα, την πρωτεϊναση 3 του κυττάρου (ένζυμο που βρίσκεται στα ουδετερόφιλα φαγοκύτταρα) ή την μυελοπεροξειδάση. Ο τύπος αυτός των ANCA χαρακτηρίζεται σαν C-ANCA όπου το C δείχνει την κυττοπλασματική προέλευση του αντιγόνου) σε αντίθεση με το pANCA όπου το p δείχνει την περιπυρηνική εντόπιση του αντιγόνου). (βλ. ΕΙΚΟΝΑ 1).

 

Απεικόνιση με ανοσοφθορισμό : ANCA συνδεδεμένο με ουδετερόφιλα επεξεργασμένα με αιθανόλη σε ασθενή με K.W.

Σε πειραματικές μελέτες τα ACNA ενεργοποιούν τα ουδετερόφιλα και αυξάνουν την ικανότητα προσκόλλησης στο ενδοθήλιο των αγγείων ενώ προάγουν την αποκοκκίωση των ουδετεροφίλων με τελική κατάληξη καταστροφή των ενδοθηλιακών κυττάρων των αγγείων, κυρίως την αρτηριολιών.

Τα ακριβή αίτια της παραγωγής των ANCA παραμένουν αδιευκρίνιστα.

Πειραματικά δεδομένα έχουν δείξει :

1. Ότι ο Staphylococus aureus (χρυσίζων σταφυλόκοκκος) και η Entamoeha histolytica (ιστολυτική αμοιβάδα) προκαλούν ANCA κατά της πρωτεϊνάσης των κυττάρων στον ανθρώπινο οργανισμό.

2. Δυσλειτουργίες κατά την απόπτωση του ουδετερόφιλου κύτταρου (φυσιολογικός θάνατος) οδηγούν στη δημιουργία ANCA και μπορεί να συνδέονται : α) με την κλινική εικόνα της K.W. (συμπτώματα «γρίπης» στην έναρξη των αγγειΐτιδων με παρουσία ANCA), β) με την χρόνια μικροβιοφορία S. aureus και της μεγαλύτερης συχνότητας της στους ασθενείς με K.W.

ΠΟΛΛΑ ΑΛΛΑ ΑΙΤΙΑ ΠΡΟΚΑΛΟΥΝ ΓΕΝΕΣΗ ANCAs, όπως :

• Φάρμακα κατά την χορήγησή τους προκαλούν παραγωγή ANCAs :

  • Propylthionracil

  • Hydralazine

  • Minocycline

  • Carbimazole

  • Allopurinol

  • Cocaine

  • D-Penicillamine

  • Phenytoin

  • Levamisole

  • Pimagedine.

• και Λοιμώδη νοσήματα

  • Tbc

  • Ελονοσία

  • Ασπεργίλλωση

  • Parvovirus

  • Ηπατίτιδα C

• και Παθήσεις Πεπτικού συστήματος

  • Φλεγμονώδη νοσήματα εντέρου

  • Πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειΐτιδα

  • Αυτοάνοση ηπατίτιδα

  • Πρωτοπαθής χολική κίρρωση.

• και Παθήσεις Συνδετικού ιστού

  • Συστηματικός Ερηθυατώδης λύκος

  • Ρευματοειδής αρθρίτιδα

  • Δερματομυοσίτιδα

• και Συστηματικές αγγειΐτιδες χωρίς παρουσία ANCA

  • Οζώδης πολυαρτηρίτιδα

  • Αρτηριΐτιδα Horton’s

  • Πορφύρα Henoch-Shönlein

  • Κρυοσφαιριναιμική αγγειΐτιδα.

Από όλα τα παραπάνω φαίνεται καθαρά ότι η ακριβή αιτία παραγωγής ANCA είναι ασαφή.

Όπως όλες οι παθήσεις με αυτοάνοσο υπόστρωμα εμφανίζουν γενετική προδιάθεση με μοριακή μίμηση η οποία προκαλείται από μικρόβια ή ιούς και προκαλείται έτσι η παραγωγή των ANCAs. Ο ρόλος των αντισωμάτων αυτών είναι αιτιοπαθογενετικός ή απλά τα ANCAs Εμφανίζονται σαν «επιφαινόμενα»**;; Τα ερωτήματα αυτά εξακολουθούν να υφίστανται και να διερευνώνται ακόμα.

** Επιφαινόμενο : Παρουσία, παραγωγή ουσιών, αντισωμάτων κυρίως τα οποία δεν λαμβάνουν ουσιαστικό ρόλο στην αιτιοπαθογένεια της νόσου, απλά σχηματίζονται στην πορεία.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ

12 νέα περιστατικά στο 1.000.000 πληθυσμού κάθε χρόνο, στο λευκό πληθυσμό με συνήθη εμφάνιση της νόσου στη μέση ηλικία αλλά έχει εμφανιστεί και σε νεώτερα άτομα. Μέσος όρος εκδήλωσης νόσου τα 40 χρόνια.

Άνδρες και γυναίκες προσβάλλονται εξίσου στη γενικευμένη μορφή K.W.

Οι γυναίκες εμφανίζουν αναλογία προς άνδρες 3:1 στην μορφή της περιορισμένης K.W.

Η έναρξη της νόσου είναι οξεία ή λανθάνουσα.

Αν από τον ιστορικό του ασθενούς δεν υπάρχει, ιστορικό : α) αλλεργίας, β) άσθματος, γ) λήψη φαρμάκων (βλ. πίνακα), τότε συζητείται στη διαφοροδιάγνωση η K.W.

 

ΔΙΑΓΝΩΣΗ K.W.

Η διάγνωση της νόσου γίνεται συνήθως σε άτομο το οποίο εμφανίζει συμπτώματα ανερμήνευτα για μεγάλο χρονικό διάστημα.

Η αναζήτηση και ανεύρεση των αντι-ουδετεροφιλικών αντισωμάτων (ANCAs) βοηθά χωρίς να επιβεβαιώνει τη διάγνωση, της κοκκιωμάτωσης Wegener και των διαφόρων μορφών αγγειΐτιδας.

Τα χαρακτηριστικά αντισώματα τα οποία ανιχνεύονται στην K.W. είναι : α) αντισώματα κατά της πρωτεϊνάσης 3 «PR₃-ANCA», β) αντισώματα κατά της μυελοπεροξειδάσης «MPO-ANCA».

Τα PR₃-ANCA εμφανίζουν ειδικότητα > 90% στη Wegener και στη μικροσκοπική πολυαγγειΐτιδα (λιγότερη στην αγγειΐτιδα Churg-Strauss).

Στην περίπτωση όπου η νόσος Wegener βρίσκεται σε εξέλιξη και εμφανίζει προσβολή πολλών οργάνων τα PR₃-ANCA είναι θετικά > 95%. Υποκατηγορία ασθενών με κοκκιωμάτωση Wegener η οποία εκτοπίζεται «εκλεκτικά» στο αναπνευστικό σύστημα έχουν ANCA αρνητικά.

Εδώ πρέπει να τονιστεί ότι τα επίπεδα θετικότητας των ANCA δεν συμβαδίζουν με τη δραστηριότητα της νόσου όπως και με την παρακολούθηση της θεραπείας της.

Ο περιπυρηνικός τύπος των ANCA (MPO-ANCA) χαρακτηρίζουν την αγγειΐτιδα Churg-Strauss και την μικροσκοπική πολυαγγειΐτιδα.

Σε ασθενείς οι οποίοι εμφανίζουν νεφρική ανεπάρκεια ή εμφανή αγγειΐτιδα ή βιοψία των συστημάτων αυτών θα επιβεβαιώσει την τελική διάγνωση.

Μερικές φορές η θωρακοσκόπηση για λήψη βιοψίας πνευμόνων είναι απαραίτητη.

 

ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ – ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ K.W.

Τα αρχικά σημεία της νόσου εμφανίζουν διαφορετικότητα και είναι ποικίλα, αλλά γενικά η ρινίτιδα συνήθως είναι το πρώτο σημείο στους περισσότερους ασθενείς.

ΚΑΤΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΕΝΤΟΠΙΣΕΙΣ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ

ΝΕΦΡΟΙ : Ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα (ποσοστό 75%) η οποία οδηγεί σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια.

ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ : ΜΑΤΙΑ - ΑΥΤΙΑ

Η μύτη εμφανίζει : πόνο, αιμορραγία και πολλές φορές εικόνα χαρακτηριστική (σαν σέλλα-σαμάρι) εικόνα που οφείλεται στη διάτρηση του ρινικού διαφράγματος – ιγμορίτιδα (>90%).

Τα αυτιά : βαρηκοΐα αντίληψης – νευροπαθητικές διαταραχές.

Στοματική κοιλότητα : ουλίτιδα με εμφανίση τοπικών αιμορραγιών (εμφάνιση φράουλας).

• καταστροφή – απώλεια οδόντων.

• ελκώδες σχηματισμούς στον βλεννογόνο του στόματος

Μάτια

(βλ. εικόνα 1 )

• Επισκληρίτιδα Πρόπτωση βλεφάρων ετερόπλευρα

• Περιφερική εκλωτική κερατίτιδα

• Επιπεφυκίτιδα

• Ραγοειδίτιδα

Εικόνα 1 : Σκληροκερατίτιδα

σε ασθενή με K.W.

Τραχεία : Υπογλωσική στένωση.

Πνεύμονες : Πνευμονικά οζίδια («νομισματοειδείς σκιές»).

K.W. ΚΑΙ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΑΠΟ ΤΑ ΔΙΑΦΟΡΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ

• ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

  • Διηθήματα (πολλές φορές αν δεν έχει γίνει η διάγνωση της K.W. εκλαμβάνονται σαν πνευμονία).

  • Σπηλαιώδες αλλοιώσεις.

  • Πνευμονική αιμορραγία που εκδηλώνεται σαν αιμόπτυση σπάνια και στένωση των βρόγχων.

  • Προσβολή των πνευμόνων κατά ποσοστό 80%.

• ΕΡΕΙΣΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ (αρθρίτιδες)

  • Ποσοστό (60%). Πολλές φορές αν η αρθρίτιδα αποτελεί τις πρώτες εκδηλώσεις της K.W. γίνεται εσφαλμένα η διάγνωση της Ρευματοειδούς αρθρίτιδας!!!!

  • Η αρθρίτιδα είναι μεταναστευτικού τύπου.

• ΔΕΡΜΑ : Οζίδια στον αγκώνα, πορφυρικά εξανθήματα.

• ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ : Αισθητική νευροπάθεια (10%), σπάνια πολλαπλή μονονευρίτιδα.

Πρέπει να σημειωθεί ότι η ΚΑΡΔΙΑ, το ΓΕΣ, ΕΓΚΕΦΑΛΟΣ σπάνια προσβάλλονται στην K.W.

Η ιστοπαθολογική εικόνα θα καταδείξει λευκοκυτταροκλαστική αγγειΐτιδα με νεκρωτικές αλλοιώσεις και σχηματισμούς, φλεγμονωδών κοκκιωμάτων, χαρακτηριστικά ευρήματα της νόσου.

Ποσοστό που ανέρχεται ακόμα και στο 50% δεν είναι διαγνωστικά.

ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΚΟΚΚΙΩΜΑΤΩΣΗ WEGENER

• Φλεγμονές ρινικής κοιλότητας και στόματος

  • Επώδυνα ή ανώδυνα έλκη.

  • Πυώδεις εκκρίσεις ρινός.

• Πνεύμονες

  • Οζίδια.

  • Διηθήματα.

  • Σπηλαιώδεις σχηματισμοί.

• Νεφρά

  • Μικροαιματουρία.

  • Αιμορραγικοί κύλλινδροι.

• Βιοψία

  • Κοκκιωματώδεις φλεγμονώδεις σχηματισμοί μέσα στο τοίχωμα των αρτηριών, στον περιαγγειακό χώρο.

Άλλα διαγνωστικά στοιχεία περιλαμβάνουν

• Μέτρια αναιμία.

• Μέτρια αύξηση λευκών αιμοσφαιρίων.

• Αύξηση προκαλτσιτωνίνης.

• Αύξηση Τ.Κ.Ε. (ταχύτητα καθίζησης ερυθρών).

• Αύξηση CRP (C-αντιδρώσα πρωτεΐνη).

K.W.

Η διάγνωση γίνεται με ανεύρεση 2 θετικών κριτηρίων που εμφανίζουν 88,2% ευαισθησία και 95% ειδικότητα.

 

ΘΕΡΑΠΕΙΑ K.W.

Πριν εφαρμοστεί η θεραπεία της K.W. με στεροειδή φάρμακα η θνητότητα ετησίως ήταν 90% με επιβίωση 5 μηνών.

Η χορήγηση στεροειδών παρέτεινε την επιβίωση στους 8 μήνες. Η χρήση της κυκλοφωσφαμίδης (ΚΦΜ) το έτος 1970 έδωσε καινούργιες ελπίδες στους ασθενείς με K.W.

Ποσοστό 87% των ασθενών αυτών έχουν 5 χρόνια επιβίωσης.

Συνήθης θεραπεία : Κορτικοστεροειδή και χορήγηση ΚΦΜ από το στόμα σε δόση 1mg/Kg/ημερησίως ή 2mg/Kgr/ημερ. Η ΚΜΦ χορηγείται επίσης σε μηνιαία βάση IV.

ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΛΗΨΗ ΚΦΜ Ο ΕΛΕΓΧΟΣ ΑΡΙΘΜΟΥ ΤΩΝ ΛΕΥΚΩΝ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΩΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΟΣ

Όταν επιτευχθεί η ύφεση συνήθως σε 3-6μήνες θεραπεία περιλαμβάνει την χορήγηση αζαθειοπρίνης ή μεθοτρεξάτης. Διάρκεια θεραπείας 1 χρόνο ή και περισσότερο.

Τα κορτικοειδή χορηγούνται σε δόση συντήρησης (5-10mg/ημερ.).

Η πλασμαφαίρεση μπορεί να γίνει σε μεγάλες αιμοπτύσεις.

Σε περιπτώσεις που ανταποκρίνεται στις παραπάνω θεραπείες η χορήγηση : α) anti-thymocyte globulin β) rityximab γ) infliximab δ) IV immunoglobulin εφαρμόζεται.

 

Dr. ΝΙΚΟΣ ΚΑΛΛΙΑΚΜΑΝΗΣ