Το οξειδωτικό stress (O.S.) και η κλινική σημασία του

Οι δραστικές ρίζες οξυγόνου αποτελούν προϊόντα βιολογικού μεταβολισμού του κυττάρου. Είναι γνωστές σαν προοξειδωτικά προϊόντα και διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο ευεργετικό αλλά και βλεπτικό μερικές φορές ρόλο στο μεταβολισμό των κυττάρων.

Σαν ελεύθερη ρίζα ορίζεται ένα άτομο ή μόριο το οποίο περιέχει ένα ή περισσότερα μη συνεζευγμένα ηλεκτρόδια και έχει την δυνατότητα ύπαρξής του.

Ασύζευκτο ηλεκτρόνιο ένα ηλεκτρόνιο που κινείται μόνο του σε τροχιά, γύρω από τον πυρήνα του ατόμου. Το παραπάνω έρχεται σε αντίθεση με το συνηθισμένο φαινόμενο της ύπαρξης δύο ηλεκτρονίων σε κάθε τροχιά, τα οποία παρουσιάζουν αντίθετη στροφορμή ή spin (μαγνητική ροπή που δημιουργείται από την περιστροφή του ηλεκτρονίου γύρω από τον άξονά του).

Ειδικά η παρουσία του μη συνεζευγμένου ηλεκτρονίου προσδίδει στις ρίζες οξυγόνου ιδιαίτερη δραστικότητα. Έτσι με την πρόσληψη, είτε με την αποβολή ενός ηλεκτρονίου συμπεριφέρεται σαν οξειδωτικό ή αναγωγικό σύστημα.

Ελεύθερες ρίζες που παράγονται από το οξυγόνο αποτελούν την πιο σημαντική ομάδα ελεύθερων ριζών που υπάρχει στους ζώντες οργανισμούς.

Υπάρχουν και άλλες ενώσεις οξυγόνου όπως το υπεροξείδιο του υδρογόνου και το μοριακό οξυγόνο οι οποίες αν και δεν είναι ελεύθερες ρίζες, διαθέτουν την ίδια χημική συμπεριφορά και μπορούν να οδηγήσουν στο σχηματισμό ελεύθερων ριζών.

Σήμερα έχει αποδειχτεί ότι οι ζωντανοί οργανισμοί όχι μόνον έχουν προσαρμοστεί στα αυξημένα επίπεδα ελεύθερων ριζών οξυγόνου αλλά και έχουν αναπτύξει μηχανισμούς για τη χρησιμοποίησή τους σε μεγάλο αριθμό φυσιολογικών λειτουργιών τους. Οι ελεύθερες ρίζες που αποτελούν τα προϊόντα μεταβολισμού του φυσιολογικού κυττάρου έχουν ευεργετικό ή βλαπτικό ρόλο.

Ευεργετικές δράσεις ασκούν οι ελεύθερες ρίζες σε μέτριες – χαμηλές συγκεντρώσεις και αφορούν την κυτταρική απόκριση στα διάφορα stress στη διαφοροποίηση του κυττάρου, στη δυνατότητα μεταγραφής γονιδίων, στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, στη διεργασία της φλεγμονής, στην απόπτωση (apoptosis: φυσιολογικός θάνατος του κυττάρου).

Οι βλαβερές δράσεις των ελεύθερων ριζών οξυγόνου και αζώτου που προκαλούν βιολογική βλάβη είναι γνωστά σαν οξειδωτικό stress ή stress αζώτου.

Το οξειδωτικό stress, ορίζεται σαν διαταραχή της υφιστάμενης ισορροπίας μεταξύ του προοξειδωτικών και αντιοξειδωτικών ουσιών του κυττάρου και οφείλεται:

1. Σε αυξημένη παραγωγή ελεύθερων ριζών οξυγόνου

2. Σε ανεπάρκεια των αντιοξειδωτικών μηχανισμών που διαθέτει το κύτταρο.

Η περίσσια των δραστικών ριζών προκαλεί βλάβες στα λιπίδια του κυττάρου, στις πρωτεΐνες – στο DNA αναστέλλοντας την φυσιολογική λειτουργία τους.

Κατ’ επέκταση το οξειδωτικό stress ενοχοποιείται στην παθολοφυσιολογία και αντιπαθογένεια πολλών νοσημάτων και στη διεργασία της γήρανσης του οργανισμού.

Η ισορροπία που φυσιολογικά υφίσταται ανάμεσα στις ευεργετικές και βλαπτικές διεργασίες των δραστικών ριζών, έχει πρωτεύουσα σημασία για τους ζώντες οργανισμούς και εξασφαλίζεται με μηχανισμούς που ορίζονται σαν «Οξειδοαναγωγική Ρύθμιση» που ουσιαστικά είναι οξειδοαναγωγική ομοιόσταση.

Το Οξειδωτικό stress ορίζεται σαν διαταραχή της υφιστάμενης οξειοαναγωγικής ομοιόστασης.

Οξειδωτική Δράση στα Βιομόρια

Οι δραστικές ρίζες Ο2 σε υψηλές συγκεντρώσεις βλάπτουν τα συστατικά του κυττάρου. Όπως αναφέρθηκε και παραπάνω προκαλούν εκτεταμένη βλάβη οξειδώσεως των λιπιδίων, των κυτταρικών μεμβρανών του DNA, των πρωτεϊνών, λιποπρωτεϊνών. Η ρίζα υδροξυλίου αντιδρά με όλα τα συστατικά που συνθέτουν το μόριο του DNA, προκαλώντας βλάβες στις βάσεις πουρίνης, παριμιδίνης και στο σκελετό δεσοξυροβόζης.

Η επερχόμενη Μόνιμη Τροποποίηση του γενετικού υλικού από την οξειδωτική βλάβη αποτελεί το ΠΡΩΤΟ ΒΗΜΑ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ, ΜΕΤΑΛΛΑΞΙΟΓΕΝΕΣΗΣ, ΓΗΡΑΝΣΗΣ ΤΟΥ ΚΥΤΤΑΡΟΥ.

Κυτταρικοί μηχανισμοί κατά του Οξειδωτικού Stress

Οι οργανισμοί αντιδρούν στην βλαπτική επίθεση των ελεύθερων ριζών, με την ανάπτυξη προστατευτικών μηχανισμών. Οι μηχανισμοί αφορούν την πρόληψη, επιδιορθωση, φυσικά μέτρα προστασίας, γενικά αντιοξειδωτικούς μηχανισμούς.

Σαν Αντιοξειδωτική Ουσία – Αντιοξειδωτικό Μέσο, χαρακτηρίζεται οποιαδήποτε ουσία η παρουσία της οποίας καθυστερεί ή και αναστέλλει την οξείδωση υποστρωματικών συστατικών.

Φυσιολογικός ρόλος αντιοξειδωτικών ουσιών

1. Η αποφυγή της βλάβης των συστατικών των κυττάρων, σαν συνέπεια των χημικών αντιδράσεων από τις οποίες προκύπτουν ελεύθερες ρίζες

2. Η διατήρηση της οξειδοαναγωγικής ομοιόστασης.

Τα αντιοξειδωτικά συστήματα διακρίνονται σε τρεις κατηγορίες:

1. Αντιοξειδωτικά ένζυμα

2. Αντιοξειδωτικά που διασπούν τις αλυσιδωτές αντιδράσεις

3. Πρωτεΐνες που δεσμεύουν τα μεταβατικά μέταλλα

Αντιοξειδωτικά ένζυμα

1.Καταλάση: Απαντά στα αερόβια βακτήρια, στους μύκητες, στα κύτταρα φυτών και ζώων. Υπάρχει στα μιτοχόνδρια καρδιάς. Καταλύει την μετατροπή υπεροξειδίου υδρογόνου σε ύδωρ και οξυγόνο σε 2 φάσεις. Ένα μόριο του ενζύμου καταλάσης μπορεί να μετατρέψει ένα εκατομμύριο μόρια υπεροξειδίου του υδρογόνου / min.

2.Ένζυμα οδού φωσφορικής πεντόζης: Καταλύουν τις βιοχημικές αντιδράσεις της μεταβολικής οδού της φωσφορικής πεντόζης, η οποία αποτελεί την κύρια ενδοκυττάρια πηγή NADPH.

Αναγώγηση της Γλουταθειόνης

Η ενζυμική και μη ενζυμική αδρανοποίηση των ελεύθερων ριζών από την αναχθείσα γλουταθειόνη οδηγεί σε παραγωγή οξειδωμένης γλουταθειόνης. Γενικά η γλουταθειόνη εκπληρώνοντας το ρόλο της σαν αντιοξειδωτική ουσία, χρειάζεται διατήρηση υψηλής αναλογίας αναχθείσας / οξειδωμένης γλουταθειόνης.

Αυτό επιτυγχάνεται με βιοχημική αντίδραση που εξαρτάται από NADPH.

Υπεροξειδάσες της Γλουταθειόνης

Στον ανθρώπινο οργανισμό υπάρχουν δύο μορφές του ενζύμου η μια εξαρτάται από παρουσία σεληνίου (CPXS) η άλλη είναι ανεξάρτητη της παρουσίας αυτής.

Χαρακτηριστικά αναφέρεται ότι ο εγκέφαλος έχει χαμηλά επίπεδα δραστικότητας καταλάσης και υψηλά επίπεδα δραστικότητας σεληνίου. Αντίθετα το ήπαρ έχει υψηλά επίπεδα και των 2 ενζύμων. Η ενδοκυττάρια συγκέντρωση της γλουταθειόνης κυμαίνεται ανάλογα με τον τύπο του κυττάρου, απαντά σε αφθονία στο κυτταρόπλασμα στον πυρήνα του κυττάρου, στα μιτοχόνδρια.

Η γλουταθειόνη γενικά είναι κύριος ρυθμιστής της οξειδοαναγωγικής ομοιόστασης του κυττάρου. Σημαντικός επίσης αντιοξειδωτικός κυτταρικός μηχανισμός είναι και η βιταμίνη C.

Η βιταμίνη C είναι υδροδιαλυτή και ο κύριος ρόλος της είναι:

1. Συμμετοχή στη σύνθεση του κολλαγόνου συνδετικού ιστού

2. Συμβολή στη φυσιολογική λειτουργία του συνόλου ανοσολογικού συστήματος

3. Ευοδώνει την απορρόφηση άλλων θρεπτικών συστατικών όπως βιταμίνη Ε και σελήνιο.

Εμφανίζει έντονη αντιοξειδωτική δράση που είναι ιδιαίτερα ισχυρή στους ιστούς των πνευμόνων και τον φακό του οφθαλμού.

Βιταμίνη Ε

Η βιταμίνη Ε είναι λιποδιαλυτή βιταμίνη και απαντάται σε πολλές μορφές. Η βιτ. Ε σαν α-τοκοφερόλη είναι η πιο δραστική μορφή της βιτ. Ε στον ανθρώπινο οργανισμό. Η κύρια αντιοξειδωτική της δράση αναφέρεται στην προστασία κατά της υπεροξειδάσης των λιπιδίων, αποτελούντας το πιο σημαντικό λιποδιαλυτό αντιοξειδωτικό. Η ημερήσια ενδεικτική πρόσληψη βιτ. Ε για έναν 25χρονο άνδρα είναι 15 mgr. Η βιτ. Ε συμβάλλει κατά της ανάπτυξης καρκίνου προστάτη και στήθους ενισχύοντας:

• τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος

• εμποδίζοντας το σχηματισμό νιτροζαμινών οι οποίες θεωρούνται καρκινογόνες ουσίες και συντίθεται στο στομάχι από τα νιτρώδη που λαμβάνονται μέσω της τροφής.

Αντιοξειδωτικές ιδιότητες επίσης έχει η High Density Lipoprotein (HDL) που εμποδίζει την οξείδωση, φλεγμονή, ενεργοποίηση του ενδοθηλίου, τη θρόμβωση και συσσώρευση των αιμοπεταλίων με σημαίνοντα ρόλο στην αιτιοπαθογένεια της αρτηριοσκλήρυνσης.

Πιστεύεται ότι η βιταμίνη C και η βιταμίνη Ε λειτουργούν συνεργικά σαν αντιοξειδωτικές ουσίες σε μια αντίδραση κυκλικών ουσιών.

Καριτινοειδή: Ουσίες, χρωστικές που βρίσκονται στα φυτά και μικροοργανισμούς. Δεν συντίθενται από τους ζωικούς οργανισμούς. Στα καριτινοειδή οφείλεται το ερυθρό, κίτρινο, πορτοκαλί χρώμα των φρούτων και λαχανικών. Στη φύση υπάρχουν 600 είδη καριτινοειδών.

Κλινική σημασία του Οξειδωτικού Stress

Το οξειδωτικό stress εμπλέκεται στην παθοφυσιολογία:

1. της αθηροσκλήρυνσης

2. της στεφανιαίας νόσου

3. της καρδιακής ανεπάρκειας

4. του σακχαρώδους διαβήτη

5. της αρτηριακής υπέρτασης

6. της νόσου Alzheimer

7. της νόσου Parkinson

8. της παγκρεατίτιδας

9. της μη αλκοολικής στεατονέκρωσης του ήπατος

10. της προεκλαμψίας

11. της ρευματοειδούς αρθρίτιδας

12. του συνδρόμου επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας (AIDS)

Οι διάφοροι παράγοντες που ενοχοποιούνται στη δημιουργία καρδιαγγειακών νόσων (κάπνισμα, αύξηση χοληστερόλης, σακχαρώδης διαβήτης, υπερτηριχαιμία) έχουν σχέση με το οξειδωτικό stress.

Οι διεργασίες των φλεγμονών, ορισμένες περιπτώσεις καρκινογενέσεων ακόμα και η φυσιολογική εξέλιξη της γήρανσης, έχουν αποδοθεί στην παραγωγή ελεύθερων ριζών οξυγόνου.

Παρενέργειες φαρμάκων έχουν αποδοθεί στο οξειδωτικό stress.

Φαίνεται γενικά ότι η απόκριση των κυττάρων στο stress εκδηλώνεται κατά την διάρκεια της νόσου και σαν λογική σκέψη είναι ότι επηρεάζει την πορεία της νόσου.

ΕΙΝΑΙ ΦΑΝΕΡΟ ΠΙΑ ΟΤΙ ΤΟ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ STRESS ΕΧΕΙ ΜΠΕΙ ΓΙΑ ΤΑ ΚΑΛΑ ΣΤΗ ΖΩΗ ΜΑΣ.

Με τις παραπάνω απόψεις για το οξειδωτικό stress, ο ρόλος του εμφανίζεται σημαντικός στην καρκινογένεση, συμμετέχοντας στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Θεωρίες αναφέρουν:

1.την επίδραση του Ο.S. στην γονιδιακή έκφραση. 2.την επίδραση σε γενετικές αλλαγές (μεταλλάξεις, ανασυνδυασμός χρωμοσωμάτων).

Γενικά πιστεύεται ότι με την μείωση των ενδογενών και εξωγενών αιτίων οξειδωτικού stress και τη μείωση των αντιοξειδωτικών ουσιών, μπορεί να ανασταλεί θεωρητικά η καρκινογένεση.

Οξειδωτικό Stress και αρτηριοσκλήρυνση

Είναι γνωστό ότι δραστικές ρίζες οξυγόνου δρουν:

1.βλαπτικά στην μεμβράνη όπως και στους πυρήνες των κυττάρων 2.προκαλούν οξείδωση των λιπιδίων, δημιουργώντας LDL που ευθύνεται για τη διεργασία της αθηρωμάτωσης 3.δρουν κυτταροτοξικά στα μονοκύτταρα, αναστέλλουν την κινητικότητα των μακροφάγων

Η ευεργετική δράση της βιταμίνης C κατά της οξείδωσης της LDL, δικαιολογεί το από χρόνια υφιστάμενο «δόγμα» για την ευνοϊκή δράση της Βιτ. C στην «πρόληψη» της αθηροσκλήρυνσης και δημιουργία καρδιαγγειακών επιπλοκών

Οξειδωτικό stress και υπέρταση

Άτομα με ιδιοπαθή υπέρταση εμφανίζουν μείωση αντιοξειδωτικών εφεδρειών. Επίσης το Ο.S. έχει ενοχοποιηθεί στην νεφραγγειακή υπέρταση, κακοήθη υπέρταση, προεκλαμψία. Γενικά η ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης – αγγειοστασίνης έχει προταθεί σαν κύριος μεσολαβητής ενεργοποίησης της NADPH οξειδάσης και παραγωγής δραστικών ριζών στα άτομα με υπέρταση.

Η αναστολή της NADPH οξειδάσης και μείωσης της παραγωγής δραστικών ριζών που προκαλείται από την θεραπευτική χορήγηση των φαρμάκων που αποκλείουν τους Α Τ1 υποδοχείς και αναστέλλουν το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης, χρησιμοποιείται σήμερα για θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης.

Οξειδωτικό stress (Ο.S.) και εγκεφαλικά νοσήματα του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (Κ.Ν.Σ.)

 

Ο εγκέφαλος χρησιμοποιεί υψηλά επίπεδα οξυγόνου για τη λειτουργία του και χαρακτηρίζεται από μεγάλη περιεκτικότητα πολυακόρεστων λιπαρών οξέων και οξειδοαναγωγικών ενεργών μετάλλων.

Το Ο.S. μπορεί να θεωρηθεί σημαντικός αιτιολογικός παράγοντας εκφυλιστικών αλλοιώσεων του Κ.Ν.Σ., ιδιαίτερα στα μεγάλης ηλικίας άτομα. Θεωρείται σήμερα ότι το Ο.S. συμμετέχει στην κυτταρική βλάβη και εξέλιξη αυτής.

Μπορεί να τροποποιηθεί με φάρμακα το οξειδωτικό stress;

Πειραματικά δεδομένα που αναφέρονται στην αθηροσκλήρυνση έχουν δείξει ότι:

1. Τα σαλικιλικά

2. η ακεταμινοφένη

3. η γλουταθειόνη

που διαθέτουν αντιοξειδωτική δράση είναι δυνατό να τροποποιήσουν ευνοϊκά την επίδραση του οξειδωτικού stress. Επίσης οι βιταμίνες (A – C – E) με αντιοξειδωτικές ιδιότητες τροποποιούν ευνοϊκά την απάντηση του οργανισμού.

Τα παραπάνω ευρήματα πρέπει να επιβεβαιωθούν με στατιστικά τεκμηριωμένες επιδημιολογικές μελέτες.

Ref.: Archives of Hel. Med. 2009, 26(1):23-25.

Harrison’s Prince of Int.

Med. 11th ed. Merck. Man. 18th ed.

Dr Νίκος Καλλιακμάνης