Ρ-γλυκοπρωτεΐνη (Pgp) P-glycoprotein (ΓΛ)

 

Πρωτεΐνη σπουδαία για τον μεταβολισμό του ανθρώπινου οργανισμού.

 

Εδράζεται στη μεμβράνη των κυττάρων του εντέρου – των νεφρών – ήπατος – στο γραγμό αίματος – εγκέφαλο – πλακούντα.

 

Η ΓΛ λειτουργεί σαν αντλία ροής δια μέσου της μεμβράνης των κυττάρων, αντλία που εξαρτάται από ενέργεια ΓΛ και η οποία διακινεί ξένα μόρια, συστατικά, φάρμακα (φάρμακα τα οποία υφίστανται αλλοίωση του μεταβολισμού της, στην λειτουργία της ΓΛ, μπορεί να αντιδράσουν και μεταξύ τους) βλαπτικά για το κύτταρο (ξενοβιοτικά) προς το εξωτερικό χώρο του κάθε κυττάρου.

 

Η λειτουργία της ΓΛ η οποία λαμβάνει μέρος στο μεταβολισμό πολλών φαρμάκων λειτουργεί συνεργικά με την λειτουργία του κυττοχρώματος P45034A για τον μεταβολισμό σχεδόν όλων των φαρμάκων που λαμβάνονται.

 

Τα φάρμακα τα οποία αυξάνουν την λειτουργικότητα της ΓΛ, παράδειγμα Rifampicin ελαττώνουν την βιοδιαθεσιμότητα άλλων φαρμάκων.

 

Η ΓΛ βρίσκεται στα ζώα, μύκητες, διάφορα μικρόβια.

 

Μαζί με την λειτουργία του Κυτοχρώματος P45034A αποτελεί σημαντικό αμυντικό παράγοντα του οργανισμού, απομακρύνοντας πολλά βλαπτικά για αυτόν ερεθίσματα.

 

Η ΓΛ φυσιολογικά υπάρχει σε πολυάριθμα αθροίσματα στα επιθηλιακά κύτταρα του εντέρου όπου φιλτράρει, ξενοβιοτικές ουσίες (τοξίνες, φάρμακα) από το αυλό του εντέρου προς το εξωτερικό περιβάλλον.

 

Η ΓΛ βρίσκεται επίσης στο ήπαρ (χοληφόρους πόρους).

 

Επίσης στα εγγύς σωληνάρια των νεφρών όπου προωθεί τα ξενοβιοτικά παράγωγα στον αυλό των ουροφόρων σωληναρίων. Επίσης ΓΛ βρίσκεται στον πλακούντα και στους όρχεις.

 

Η ΓΛ βρίσκεται στον εγκεφαλονωτιαίο φραγμό εγκεφάλου (στα ενδοθηλιακά κύτταρα των τριχοειδών αγγείων).

 

Η Γ- γλυκοπρωτεΐνη αναγνωρίστηκε για πρώτη φορά το έτος 1976 σε κύτταρα νεοπλασιών, τα οποία διαθέτονται σε μεγάλες πυκνότητες το ένζυμο αυτό, εμφανίζουν ανθεκτικότητα στη χορήγηση των αντινεοπλασματικών φαρμάκων. Από εκεί προέρχεται η άλλη ονομασία της ΓΛ ως Π- γλυκοπρωτεΐνη προκαλούσα πολυφαρμακευτική αντίσταση – πρωτεΐνη 1 (P-glycoprotein : Multidrug resistrome protein 1).

 

Η Π-γλυκοπρωτεΐνη ανήκει στην μεγάλη των μέσω σύνδεσης ΑΤΡ οικογένειας μεταφοράς ουσιών. Όλες οι πρωτεΐνες αυτές μεταφέρουν ξενοβιοτικά συστατικά εντός και εκτός της μεμβράνης του κυττάρου, όπως :

• ΦΑΡΜΑΚΑ : Κολχικίνη, κινιδίνη, tacrolimus,
• ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΟΥΣΙΕΣ : Etoposide, doxorubicin, vinblastine, και
• ΛΙΠΙΔΙΑ
• ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ
• ΠΕΠΤΙΔΙΑ
• ΧΟΛΗ
• Digoxin
• Dexamethasone.

 

Οι φυσιοχημικές ικανότητες αυτής της ΓΛ προσδίδουν ρόλους σε αυτή, όπως :

• Ρύθμιση κατανομής.
• Βιοδιαθεσιμότητα φαρμάκου
• Αυξημένη λειτουργία ενζυμικών συστημάτων.

(μείωση κατανομής φαρμάκων στο έντερο, με αποτέλεσμα ελάττωση θεραπευτικού εύρους του φάρμακου).

• Ενισχυμένη μεταφορά αντινεοπλασματικών φαρμάκων στα νεοπλασματικά κύττταρα, προκαλεί πολλαπλή ανθεκτικότητα στα φάρμακα αυτά.
• Απομάκρυνση τοξικών μεταβολιτών και ξενο........ ουσιών από το έντερο, νεφρούς, χοληφόρο δένδρο, αυλό του εντέρου.
• Μετανάστευση των δενδριτικών κυττάρων*.

*ΔΕΝΔΡΙΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ

Αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα, τα οποία προέρχονται από τον μυελό των οστών. Η λειτουργία τους ................. από κυττοκίνες (IL-1, IL-4, TNF-α, GM-CSF). Διαθέτουν επίσης την ικανότητα να παρουσιάζουν αντιγόνα μέσω της τάξης ΙΙ του μείζονος συστήματος ιστοσυμβατότητας.

• Η ΓΛ προστατεύει το αιμοποιητικό πολύδρομο κύτταρο από διάφορες τοξίνες.

 

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

 

Το επιθήλιο το οποίο περιβάλλει το εσωτερικό τοίχωμα του εντέρου δεν αποτελεί μόνον τόπο για την απορρόφηση του φαρμάκου, αλλά επίσης και επιφάνεια για την απορρόφηση ξενοβιοτικών ουσιών.

 

Η Ρ-glycoprotein βρίσκεται ανατομικά στην κορυφή της μεμβράνης των κυττάρων του εντερικού αυλού, καλύπτοντας τον εντερικό αυλό από το 12δάκτυλο μέχρι το ορθό (με πολυάριθμο σύνολο κυττάρων στο λεπτό έντερο).

 

Όπως όλα τα ένζυμα τα οποία λαμβάνουν μέρος στον μεταβολισμό των φαρμάκων η ΓΛ μπορεί να δράση είτε σαν αναστολέας είτε σαν επιταχυντής στο μεταβολισμό τους.

 

Με τελικό αποτέλεσμα επηρεασμό (θετικό ή αρνητικό) της βιοδιαθεσιμότητας του κάθε φαρμάκου.

 

ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

 

Όταν το φάρμακο διανέμεται στους ιστούς του σώματος, η ΓΛ μπορεί να ενεργήσει θετικά ή αρνητικά, στην απορρόφηση των φαρμάκων από τους ιστούς αυτούς.

 

Επίσης η ΓΛ δρα σαν αμυντικός φραγμός στη διείσδυση τοξίνων και φαρμάκων στο κεντρικό νευρικό σύστημα, δια μέσου της παρουσίας της στα κύτταρα του αιμο-εγκεφαλικού φραγμού.

 

Επίσης η ΓΛ επηρεάζει τον μεταβολισμό (απέκκριση) φαρμάκων δια των νεφρών.

 

ΑΛΛΗΛΟΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΜΕΤΑΞΥ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

 

Βασικός διαβιβαστής μεταξύ των φαρμάκων επιδράσεων.

 

Η φαρμακινητική ενός φαρμάκου μπορεί να αλλοιωθεί άμεσα από την σύγχρονη χορήγηση άλλων παραγόντων (με θετικό ή αρνητικό αποτέλεσμα), με την λειτουργία της ΓΛ.

 

Έτσι, η ΓΛ ασκεί ανασταλτική δράση στα παρακάτω φάρμακα :

• Clarithromycin
• Erythromycin
• Ritovavir
• Verapamil.

Ενώ ενισχύει τη δράση – Rifampiacin και χόρτου St. John’s.

 

St. John’s wort (Hyperciaum perforatum) : βότανο που χρησιμοποιείται για την καταπολέμηση → κατάθλιψης → αγωνίας → προβλήματα ύπνου. Δρα με τα συστατικά του hypericin και hyperforin.

 

H γ-γλυκοπρωτεΐνη διαθέτει παρόμοιο φάσμα δράσης με εκείνης του κυττοχρώματος CYP34A.

 

Τα κύτταρα του εντέρου, όπως και τα κύτταρα του ήπατος, διαθέτου το μεταβολικό ένζυμο CYP34A όπως και την λειτουργική αντλία της ΓΠ.

 

Η συνεργική λειτουργία αυτών των ενζυμικών συστημάτων αν διαταραχτεί προκαλείται αλλαγές της βιοδιαθεσιμότητας των φαρμάκων και πιθανή αύξηση της τοξικότητας αυτών.

 

Περισσότερη γνώση στο γενετικό υπόστρωμα λειτουργίας και βιοδιαθεσιμότητας των φαρμάκων θα μας δώσει μεγαλύτερης εμβέλειας απαντήσεις που αφορούν της αλληλοεπίδραση των φαρμάκων.

 

ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΗΣ Γ.Λ.

 

Loperamide : Φάρμακο κατά των διαρροιών περιέχει οπιοειδές η ενέργεια του οποίου αποφεύγεται στο Κ.Ν.Σ. με τη δράση της Π- γλυκοπρωτεΐνης.

 

Παράλληλη τώρα η χορήγηση Loperamide και Verapamil (που είναι ισχυρός αναστολέας της ΓΛ) μπορεί να προκαλέσει καταστολή του αναπνευστικού κέντρου προκαλώντας τοξικότητα της Loperamide, λόγω αναστολής της ΓΛ, η οποία καθιστά ................... τον εγκεφαλωνοτιαίο φραγμό στην Loperamide.

 

Θεωρητικά φάρμακα τα οποία αναστέλλουν την ΓΛ μπορεί να χρησιμοποιηθούν για την καλύτερη επίτευξη θεραπευτικού αποτελέσματος στη χορήγηση φαρμάκων που δρούν στο Κ.Ν.Σ.

 

Digoxin : Η ενίσχυση ή αναστολή της λειτουργικότητας ΓΛ μπορεί να αλλοιώσει την βιοδιαθεσιμότητα των φαρμάκων.

 

Παράδειγμα η χορήγηση Rifavopin – St. John’s χορταριού, αυξάνει την λειτουργία της Γ.Λ. και επομένως ελαττώνει την συγκέντρωση του φαρμάκου Digoxin στο αίμα.

 

Αναστολείς H.I.V. πρωτεάσης

Το αποτέλεσμα της θεραπείας εξαρτάται από την γ-γλυκοπρωτεΐνη των μεμβρανών των κυττάρων. Έτσι :

• H ΓΛ του εντέρου ορίζει την απορρόφηση των αναστολέων της HIV πρωτεάσης.
• H ΓΛ του εγκεφαλονωτιαίου φραγμού και του αίματος εμποδίζει την μεταφορά του φαρμάκου στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, με αποτέλεσμα παραμονή του ιού και μειωμένη θεραπεία των επιπλοκών του HIV από το Κ.Ν.Σ.
• Επίσης η Π-γλυκοπρωτεΐνη ευρίσκεται στα CD₄ κύτταρα, τα οποία αποτελούν τον κύριο στόχο των φαρμάκνω κατά του HIV.

Dabigatram

Αντιπηκτικό φάρμακο το οποίο λαμβάνεται από το στόμα (per os) χρησιμοποιείται αντί του αντιπηκτικού Warfarin, εμφανίζει λιγότερες παρενέργειες γενικά αλλά περισσότερες γαστρορραγίες.

Το φάρμακο αποτελεί υπόστρωμα δράσης ΓΛ.

Έτσι, φάρμακα αναστέλλουν τη δράση ΓΛ όπως η κετοναζόλη – αμιοδαρόνη, βεραπαμίλη, κλαριθρομυκίνη όταν χορηγηθούν παράλληλα αυξάνουν τη δράση του φαρμάκου, με κίνδυνο εμφάνισης σοβαρών αιμορραγιών!!

Η λειτουργία της ΓΛ αναστέλλεται από φάρμακα, όπως :

• Amiodarone
• Azithromycin
• Capropril
• Clarithromycin
• Cyclosporine
• Piperine
• Quercetin
• Ammidine
• Reserpine
• Rifonovir
• Taiquidar
• Verapamil

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

H Ρ-γλυκοπρωτεΐνη είναι αντλία «ροής». Βρίσκεται σε διάφορα ζωτικά όργανα. Παίζει βασικό ρόλο στην μεταφορά, μεταβολισμό των φαρμάκων όπως και την απορρόφηση, διάχυση, αδρανοποίηση αυτών.

Η λειτουργικότητα της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης είναι σημαντική με μεγάλη κλινική σημασία στις αλληλοεπιδράσεις των διαφόρων φαρμάκων στην κατάθλιψη – στη θεραπεία ΗΙV – λοιμώξεις, στην αποβολή του μοσχεύματος.

Dr. ΝΙΚΟΣ ΚΑΛΛΙΑΚΜΑΝΗΣ