ΕΝΔΟΘΗΛΙΟ

Το ενδοθήλιο αποτελεί τον μεγαλύτερο ενδοκρινή αδένα* του οργανισμού του ανθρώπου.

*ΕΝΔΟΚΡΙΝΗΣ ΑΔΕΝΑΣ : Αδένας ο οποίος εκκρίνει απευθείας στην κυκλοφορία του αίματος.

Το ενδοθήλιο αποτελείται από 6x103 κύτταρα και έχει συνολική έκταση 7 τετρ. μέτρα και συνολική μάζα 1γρ.

Σε άτομο 70 κιλών έχει επιφάνεια 6 γηπέδων τέννις και βάρος 1800γρ (μεγαλύτερο του ήπατος).

Το ενδοθήλιο κατάγεται από το μέσο βλαστικό δέρμα και διαθέτει κύτταρα μεταβολικώς ενεργά που παράγουν ικανό αριθμό ουσιών απαραίτητων για τη λειουργία του ανθρώπινου οργανισμού. Το ενδοθήλιο με την μορφή του πλακώδους επιθηλίου αποτελείται από επίπεδα κύτταρα και επαλείφει τον αυλό των αιμοφόρων αγγείων, λεμφαγγείων, καρδιάς, κοιλοτήτων σώματος (βλέπε Σχήμα 1).

Σχήμα 1
Το ενδοθήλιο υποστηρίζει όλες τις φυσιολογικές κοιλότητες του ανθρώπινου σώματος.

Το ενδοθήλιο δεν αποτελεί μόνον τη διάφανη προστατευτική μεμβράνη των αγγείων και την παροχή εκλεκτικής διαπερατότητας σε νερό και ηλεκτρολύτες αλλά συμμετέχει και αντιδρά σε φυσικά και χημικά ερεθίσματα σε σύνθεση και απελευθέρωση αγγειοδραστικών, θρομβορυθμιστικών ουσιών και μορίων όπως και με την παραγωγή αναπτυξιακών παραγόντων (growth factors).

Από το έτος 1980 αρχίζει η ανακάλυψη και κατάδειξη της σπουδαιότητας του ενδοθηλίου στις σύνθετες λειτουργίες ( αυτό το τεράστιο «ενδοκρινικό σύστημα»).

Σήμερα δεχόμαστε ότι τα κύτταρα ου ενδοθηλίου είναι εξόχως ειδικά με μοναδικές λειτουργίες στην βιολογική απόκριση των οργάνων.

Οι λειτουργίες των κυττάρων αυτών και γενικά το αγγειακό ενδοθήλιο αποτελεί παράγοντα καθοριστικής σημασίας αυτοδύναμου ενδοκρινικού οργάνου, που με ποικιλία αλληλοεξαρτώμενων και αλληλοδιαπλεκόμενων λειτουργιών καθορίζουν την συνολική λειτουργική ομοιόσταση του ανθρώπινου οργανισμού.

Γενικότερα το ενδοθήλιο συμμετέχει :
1. Στον έλεγχο θρόμβωσης και θρομβόλυσης.
2. Στις αντιδράσεις που επιτελούνται στα αιμοπετάλια και λευκοκύτταρα με το τοίχωμα των αγγείων
3. Καθορίζει τον τόνο των αγγείων (συστολή, διαστολή) όπως και την ανάπτυξή τους. Δυσλειτουργία του ενδοθηλίου θα προκαλέσει : 1) αγγειοσπασμό, 2) φλεγμονή, 3) διαταραχή σύγκλησης των λευκοκυττάρων, 4) θρόμβωση με δημιουργία αγγειακού πολλαπλασιασμού με αποτέλεσμα υπέρταση και αθηροσκλήρυνση. Έχει αποδεχθεί ότι η κακή λειτουργία του ενδοθηλίου προάγει τις πρόωρες μορφολογικές αθηροσκληρητικές αλλοιώσεις του τοιχώματος των αγγείων, και εξελικτικά την εμφάνιση ισχαιμίας και θρομβώσεις

ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΥΝΣΗ ΑΠΟΤΕΛΕΙ «ΣΙΩΠΗΛΗ ΝΟΣΟ» ΜΕ ΜΕΓΑΛΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ. ΕΤΣΙ Η ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΚΑΙ ΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΤΟΥ ΕΝΔΟΘΗΛΙΟΥ ΕΙΝΑΙ ΣΗΜΑΝΤΙΚΗ.

Με την φυσιολογική παραγωγή των ουσιών αυτών επιτυγχάνεται η ρύθμιση της μορφής των κυττάρων και των τοιχωμάτων των αγγείων, αποτρέπεται η υπερπλασία κα η υπερτροφία και εξασφαλίζεται η ομαλή δομή της μεμβράνης του κυττάρου. Στην περίπτωση βλάβης ή καταστροφής του ενδοθηλίου (στεφανιαία νόσος, αγγειοπλαστική) διαταράσσονται οι ισορροπίες αυτές, προκαλείται αύξηση και μετανάστευση των λείων μυϊκών κυττάρων της μέσω στοιβάδας του αγγείου προς την έσω, επέρχεται πολλαπλασιασμός αυτών ενώ παράλληλα η συσσώρευση αιμοπεταλίων και ενεργοποίηση των λευκοκυττάρων που εκκρίνουν και αυτά αυξητικούς παράγοντες και κυττοκίνες. Όλα αυτά έχουν σαν τελικό αποτέλεσμα εμφάνιση μορφολογικών βλαβών του τοιχώματος των αγγείων.

Σημαντικός είναι ο ρόλος τους ενδοθηλίου στις ανοσολογικές αντιδράσεις όπως και στον έλεγχο της φλεγμονής.

Έτσι με την παραγωγή ειδικών μορίων των σελεκτίνων προσελκύονται τα λευκοκύτταρα στο ενδοθήλιο με την συνεργασία κυτοκκίνων και ιντερκρινών προκαλείται ισχυρή προσκόλληση των λευκοκυττάρων στην επιφάνεια του ενδοθηλίου και του υποενδοθηλιακού χώρου που αποτελεί και την πιο πρώϊμη φάση της αρτηριοσκλήρυνσης.

ΠΡΑΚΤΙΚΑ Η ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΕΝΔΟΘΗΛΙΟΥ ΓΙΝΕΤΑΙ ΜΕ ΤΗΝ ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΗΣ ΑΙΜΑΤΙΚΗΣ ΡΟΗΣ ΣΤΗ ΒΡΑΧΙΟΝΙΟ ΑΡΤΗΡΙΑ.

Η δοκιμασία περιλαμβάνει δύο σκέλη.

1ο σκέλος > φούσκωμα αεροθαλάμου πιεσόμετρου σε πίεση ανώτερη της συστολικής αρτηριακής πίεσης του εξεταζόμενου για διάστημα 5΄. Στη συνέχεια ξεφουσκώνουμε το πιεσόμετρο. Η αντιδραστική υπεραιμία που επέρχεται με τους χειρισμούς αυτούς αυξάνει τη διάμετρο ης αρτηρίας πάνω από 20% σε φυσιολογική λειτουργία του ενδοθηλίου (μέτρηση με U/S).

Οι πιο σημαντικές λειτουργίες του ενδοθηλίου που αφορούν όλα τα αγγεία του ανθρώπινου σώματος είναι οι εξής :

A. ΕΚΚΡΙΤΙΚΕΣ
Ρύθμιση αγγειακού τόνου
Έλεγχος αιμόστασης
Έλεγχος φλεγμονής – Συμμετοχής σε ανοσολογικές αντίδρασης.
Συμμετοχή στην καρδιακή λειτουργία
Συμβολή στη δημιουργία νέων αγγείων.

Β. ΣΤΑΤΙΚΕΣ
Ενεργητική μεταφορά ουσιών (λιπίδια – πρωτεΐνες – ινσουλίνη – ανοσοσφαιρίνες)
Μεταβολική λειτουργία στις κατεχολαμίνες, σεροτονίνη, αγγειοστασίνη (συμμετοχή ειδικών ενζύμων).

Οι στατικές λειτουργίες του ενδοθηλίου επιτελούνται μέσα στα ενδοθηλιακά κύτταρα ενώ οι εκκριτικές με την παραγωγή από τα κύτταρα των ενδοθηλιογενών ουσιών οι οποίες ασκούν συστηματική δράση στο φυσιολογικό αγγειακό ενδοθήλιου για να ανταποκρίνεται στις αιμοδυναμικές αλλαγές και στα διάφορα χημικά ερεθίσματα του περιβάλλοντός του.

Η ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΤΟΝΟΥ ΤΩΝ ΑΓΓΕΙΩΝ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ ΕΙΝΑΙ Η ΣΗΜΑΝΤΙΚΟΤΕΡΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΕΝΔΟΘΗΛΙΟΥ ΚΑΙ ΕΠΙΤΕΛΕΙΤΑΙ ΜΕ ΤΗΝ ΕΚΚΡΙΣΗ ΑΓΓΕΙΟΔΡΑΣΤΙΚΩΝ (αγγειοδιασταλτικών και αγγειοσυσπαστικών ουσιών).

Προστασυκλίνη Βραδυκινίνη Νατριουρητικό πεπτίδιο Ενδοθηλιογενής αγγειοχαλαρωτικός παράγοντας Μονοξειδίου αζώτου

Αγγειοδιασταλτικές ουσίες

Αγγειοδιασταλτικές ουσίες

Επιθηλιοειδής αγγειοχαλαρωτικός παράγοντας EDRF-NO

Ο πιο σπουδαίος και πιο μελετημένος παράγοντας που προκαλεί αγγειοδιαστολή του ενδοθηλίου είναι ο EDRF ή οζείδιο του αζώτου (ΝΟ).

Απαντάται στο περιβάλλον (καυσαέρια) – όξινη βροχή – συμβάλλει στην τρύπα του όζοντος.

Στο ενδοθήλιο η ποσότητα του είναι ελάχιστη (picomol) και παράγεται στα ενδοθηλιακά κύτταρα από την L-αργινίνη σε αντίδραση : α) φυσικοχημικών παραγόντων (υποξία – είδος αιματικής ροής, β) από διέγερση ειδικών υποδοχέων η οποία προκαλείται από ουσίες όπως αγγειοστασίνη – νορεπινεφρίνη – ισταμίνη).

Οι παραπάνω παράγοντες προκαλούν εισροή ιόντων ασβεστίου μέσω δομικής σύνθεσης (ένζυμο – cNOS).

Υπάρχουν 3 τύποι NOS :

Ενδοθηλιακή cNOS : που βρίσκεται στο ενδοθήλιο των αγγείων, στα αιμοπετάλια τα αδετερόφιλα και ενδοκάρδιο.
Νευρωνική NOS : βρίσκεται στους νευρώνες.
Επαγόμενη cNOS : η οποία παράγεται από ειδικές συνθήκες.

Το ΝΟ προκαλεί :

Αιμόσταση – αναστολή συγκόλλησης και συσσώρευσης αιμοπεταλίων
Αναστέλλει την προσκόλληση των λευκοκυττάρων στα ενδοθηλιακά κύτταρα
Ασκεί αρνητική ινότροπο δράση και αύξηση της διατασιμότητας του καρδιακού μυός.

ΟΛΕΣ ΟΙ ΟΥΣΙΕΣ ΟΙ ΟΠΟΙΕΣ ΠΡΟΚΑΛΟΥΝ ΑΥΞΗΣΗ ΤΟΥ ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΟΥ Ca++ ΑΥΞΑΝΟΥΝ ΤΗΝ ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΝΟ.

Το παραγόμενο ΝΟ αναστέλλει την δράση ενζύμου παραγωγής του (σύνθεσης ΝΟ) και αποτελεί έτσι αρνητικό ανατροφοδοτικό μηχανισμό ελέγχου αυτής.

Προστασυκλίνη PG12

Προέρχεται από το αραχιδονικό οξύ (λιπαρό οξύ της μεμβράνης των κυττάρων).

Ερέθισμα για την παραγωγή της είναι : α) υποξία, β) παράγοντες που προκαλούν παραγωγή ΝΟ.

Η τελική δράση της γίνεται στα επίπεδα του ιονισμένου ενδοκυττάριου Ca++, προκαλώντας χάλαση στα λεία μυϊκά κύτταρα του τοιχώματος των αγγείων.

Η ρύθμιση του τόνου των αγγείων πραγματοποιείται από διατήρηση της ισορροπίας μεταξύ των αγγειοχαλαρωτικών και αγγειοσυσπαστικών ουσιών οι οποίες παράγονται από το ενδοθήλιο

Επίσης ο έλεγχος του μηχανισμού αιμόστασης γίνεται από το ενδοθήλιο με την παραγωγή αντιθρομβωτικών – προθομβωτικών ουσιών όπως :
Παράγοντας Von Willebrand VWF ή παρ. VII.
Θρομβοξάνη – προσταγλαδίνη

Ενώ αντιθρομβωτικές ουσίες, είναι :
Προστασυκλίνη
Ιονικός ενεργοποιητής του πλασμινογόνου
Αντιθρομβίνη ΙΙΙ.

Δυσλειτουργίες του ενδοθηλίου χαρακτηρίζονται από :
Μειωμένη αγγειοδιαστολή
Προφλεγμονώδεις διεργασίες
Διαταραχές θρομβωτικών μηχανισμών.
(βλέπε σχήμα 1α)

Οι δυσλειτουργικές αυτές καταστάσεις παρατηρούνται στα :
Καρδιαγγειακά νοσήματα (αρτ. Υπέρταση, στεφανιαία νόσο, χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, περιφερική αγγειακή νόσο).
Σακχαρώδη Διαβήτη.
Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια.
Σοβαρές ιογενείς λοιμώξεις.

Σχήμα 1α
Ελεύθερες ρίζες διαταράσσουν την παραγωγική ισορροπία του ΝΟ, καταστρέφουν την ακεραιότητα του ενδοθηλίου επιτρέποντας έτσι στις διάφορες τοξίνες να περάσουν στους ιστούς.

Η άμυνα του οργανισμού για την αντιμετώπιση αυτών των ελεύθερων ριζών (radicals free).

Ελεύθερη ρίζα : Μόριο που περιέχει περιττό αριθμό ηλεκτρονίων. Αυτά τα μόρια περιέχουν ένα ανοικτό δεσμό ή ημιδεσμό και εμφανίζουν υψηλή αντιδραστικότητα.

Το περιττό ηλεκτρόνιο που περιέχουν αντιπροσωπεύεται στο χημικό τύπο με μία τελεία.

Αν οι ρίζες αντιδράσουν εξαλείφονται και οι δύο.

Αν μία ρίζα αντιδράσει με μία ένωση (όχι ρίζα) παράγεται μία άλλη ελεύθερη ρίζα.

Στους ισχαιμικούς τραυματισμούς των ιστών του ανθρώπου (π.χ. έμφραγμα μυοκαρδίου) η παραγωγή ελευθέρων ριζών παίζει σημαντικό ρόλο.

Οι άμυνες κατά των βλαπτικών επιδράσεων των ελεύθερων ριζών, είναι :

Οι δισμοντάσες* του υπεροξειδίου ένζυμα στα μιτοχόνδρια και τις αντιοξειδωτικές ουσίες.

*Δισμοντάση : Ένζυμο που δρά σε 2 μόρια της ίδιας ουσίας. Ένα από αυτά είναι οξειδομένο το άλλο ανωγμένο (έχει υποστεί αναγωγή) συνεπώς παράγονται δύο νέες ενώσεις.

Στην περίπτωση όμως που συμβαίνει βλάβη του ενδοθηλίου και το ΝΟ δεν μπορεί να εξουδετερωθεί κύτταρα, ουσίες του αίματος εξέρχονται από τα αγγεία στους γειτονικούς ιστούς (π.χ. CRP) με αποτέλεσμα επέκταση της φλεγμονής (το ενδοθήλιο «υποστηρίζει» 60.000 μίλια αιμοφόρων αγγείων στον ανθρώπινο οργανισμό).

Διάφοροι παράγοντες οι οποίοι αυξάνουν τις ελεύθερες ρίζες του ανθρώπινου οργανισμού είναι :

• Παχυσαρκία
• Κάπνισμα
• Στέρηση ύπνου
• Μικροβιακή λοίμωξη
• Υψηλό σάκχαρο αίματος
• Έκθεση σε μολυσμένη ατμόσφαιρα και μόλυνση ατμόσφαιρας.

ΟΤΑΝ ΤΟ ΕΝΔΟΘΗΛΙΙΟ ΛΕΙΤΟΥΡΓΕΙ ΚΑΝΟΝΙΚΑ ΡΥΘΜΙΖΕΙ ΤΗΝ ΠΗΚΤΙΚΟΤΗΤΑ ΑΙΜΑΤΟΣ – ΥΠΟΣΤΗΡΙΖΕΙ ΤΗΝ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΤΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ – ΡΥΘΜΙΖΕΙ ΤΟΝ ΟΓΚΟ ΑΙΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΠΟΣΟ ΗΛΕΚΤΡΟΛΥΤΩΝ. ΕΠΙΣΗΣ Η ΚΑΛΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΕΝΔΟΘΗΛΙΟΥ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ ΓΙΑ ΤΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ. ΑΝΤΙΘΕΤΑ Η ΚΑΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΠΑΙΖΕΙ ΣΗΜΑΝΤΙΚΟ ΡΟΛΟ ΣΤΗ ΓΕΝΕΣΗ ΑΡΤΗΡΙΟΣΚΛΗΡΥΝΣΗΣ – ΝΕΟΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΣΗΣ.

ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΕΝΔΟΘΗΛΙΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΙΤΑΙ ΑΠΟ ΝΟΣΟΥΣ ΟΠΩΣ – Σ.Δ. – ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ – ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ – ΚΑΠΝΙΣΜΑ – ΜΗ ΣΩΜΑΤΙΚΗ ΑΣΚΗΣΗ!!!!

ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΕΝΔΟΘΗΛΙΟΥ ΚΑΙ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ

Οι ασθενείς που πάσχουν από ΣΔ εμφανίζουν μειωμένη αγγειοδιαστολή του επιθηλίου.

Αυτό αποδίδεται και σε άλλους παράγοντες όπως – αρτηριακή υπέρταση – παχυσαρκία – δυσλιπιδαιμία. Επίσης τα άτομα με ΣΔ όπως και οι παχύσαρκοι καταναλώνουν υψηλών θερμίδων δίαιτες που περιέχουν συστατικά που προκαλούν δυσλειτουργίες των αγγείων.

Οι μηχανισμοί οι οποίοι προκαλούν βλάβες στο ενδοθήλιο εκτός από τους γνωστούς παράγοντες κινδύνου που χαρακτηρίζουν ΣΔ και καρδιαγγειακά νοσήματα αποτελούν : 1) αντίσταση στην ινσουλίνη, 2) αύξηση γλυκόζης αίματος, 3) ευκαιριακές λοιμώξεις.

Οι βλάβες ενδοθηλίου στο ΣΔ έχουν συνδεθεί με μειωμένη παραγωγή ΝΟ μέσω της ενεργοποίησης ειδικών υποδοχέων ινσουλίνης είτε με άμεση αντίδραση με το σύστημα ΕNOS/NO ή με άλλα ενδοκυτταρικά συστήματα που προκαλούν τελικά δυσλειτουργία αγγειακού τόνου και αντίδραση των αγγείων.

Γεγονός είναι ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη συνοδεύεται από δυσλειτουργίες του ενδοθηλίου όχι μόνον στον Σακχαρώδη Διαβήτη και στην Παχυσαρκία αλλά και στην πολυκυστική νόσο των ωοθηκών.

Γενικά τα αρτηριοσκληρηντικά άτομα εμφανίζουν δυσλειτουργία του ενδοθηλίου και μειωμένη δράση ινσουλίνης.

Βέβαια το ενδοθήλιο παίζει σπουδαίο ρόλο στη συνολική ομοιόσταση του οργανισμού, στην κυκλοφορία, ροή του αίματος, διατήρηση της αρχιτεκτονικής των αγγείων, στην κινητικότητα μετανάστευσης των μονοκύτταρων, όλα τα παραπάνω έχουν παθογενετικό χαρακτήρα για τη δημιουργία και εξέλιξη της αρτηριοσκλήρυνσης.

Το ενδοθήλιο επίσης χρησιμεύει για την μεταφορά μίκρο και μάκρομορίων, ορμονών (ινσουλίνη) και την διάσπαση λιποπρωτεϊνών.

Εδώ μπαίνει ένα ουσιαστικό ερώτημα,

Μπορεί η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου να αποτελεί σημαντικό παράγοντα στην ανάπτυξη του συνδρόμου αντίστασης προς ινσουλίνη;

Τα κύτταρα του ενδοθηλίου διαθέτουν :
1. ειδικό παράγοντα υποδοχής ινσουλίνης (insulin reception).
2. Επίσης η ινσουλίνη με απελευθέρωση ΝΟ μέσω ενζυμικών μηχανισμών αποτελεί στην διατήρηση φυσιολογικού ενδοθηλίου.
3. Φαρμακευτικός αποκλεισμός υποδοχέων ενδοθηλίνης 1 (Ε1) βελτιώνει τη λειτουργικότητα του ενδοθηλίου στα παχύσαρκα άτομα αλλά όχι στους με κανονικού βάρους ασθενείς.
4. Η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου συμμετέχει στη εμφάνιση αντίστασης στην ινσουλίνη. Η ινσουλίνη προκαλεί χάλαση, μείωση αντίστασης των αγγείων, αυξάνει ροή αίματος στους σκελετικούς μυς. Επίσης η αντίσταση προς ινσουλίνη συνοδεύεται από λειτουργικές διαταραχές της στεφανιαίας κυκλοφορίας. Αντίθετα η έγχυση ινσουλίνης βελτιώνει την αιμάτωση των στεφανιαίων αγγείων. Φαίνεται ότι υπάρχει σχέση αντίστασης ινσουλίνης και ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας.

Γενικά σήμερα πιστεύεται ότι η αντίσταση προς ινσουλίνη και η δυσλειτουργικότητα του ενδοθηλίου (κεντρική ή περιφερική) προδιαθέτει προς εμφάνιση αθηροσκλήρυνσης.

ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΕΝΔΟΘΗΛΙΟΥ ΚΑΙ ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ

Κατά την εμμηνόπαυση παύει να υπάρχει η ενεργητική επίδραση των οιστρογόνων πάνω στα στεφανιαία αγγεία (ή 17-Β οιστραδιόλη ενεργεί αγγειοδιασταλτικά στο ενδοθήλιο και στεφανιαία αγγεία).

Η χορήγηση οιστρογόνων στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες έχει δείξει βελτίωση της λειτουργίας του ενδοθηλίου (μείωση ελεύθερων ριζών οξυγόνου – αντιοξειδωτική δράση ανδρογόνων – βελτίωση λιπιδαιμικού προφίλ – μείωση παραγωγής ενδοθηλίνης – αύξηση πλασμινογόνου – μείωση ινωτογόνου).

ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΕΝΔΟΘΗΛΙΟΥ ΚΑΙ ΚΑΠΝΙΣΜΑ

Το κάπνισμα ενεργητικό ή παθητικό προκαλεί διαστολή των αγγείων η οποία αποδίδεται στην τοξική επίδραση της νικοτίνης των τσιγάρων, στα κύτταρα του ενδοθηλίου και απενεργοποίηση ΝΟ (από την αύξηση παραγωγής ελευθέρων ριζών) και μειωμένης παραγωγής προστασυκλίνης.

Πρέπει να σημειωθεί ότι η διακοπή του καπνίσματος προκαλεί άμεση και σαφή βελτίωση της δυσλειτουργίας του ενδοθηλίου όπως και βελτίωση του λιπιδαιμικού προφίλ (αύξηση LDL-apo, 1-μείωση τριγλυκεριδίων).

ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΕΙΑ ΤΟΥ ΕΝΔΟΘΗΛΙΟΥ ΚΑΙ ΚΑΘΙΣΤΙΚΗ ΖΩΗ

Η καθιστική ζωή, η έλλειψη σωματικής άσκησης, η παχυσαρκία (η οποία θεωρείται νοσογόνος κατάσταση) θεωρούνται συνολικά παράγοντες κινδύνου για την δημιουργία και εμφάνιση της στεφανιαίας νόσου ενώ αποδεδειγμένα η φυσική άσκηση βελτιώνει την λειτουργία του ενδοθηλίου (στατιστικά πειράματα σε άτομα με καρδιακή ανεπάρκεια).

ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΕΝΔΟΘΗΛΙΟΥ ΚΑΙ ΗΛΙΚΙΑ

Η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου αρχίζει από το τέλος της 4 δεκαετίας στους άνδρες και μετά την ηλικία των 50 ετών στις γυναίκες και γίνεται εμφανής σε ηλικίες άνω των 65 ετών.

Αποδίδεται σε παραγωγή αγγειοσυσπαστικών ουσιών, μειωμένη δράση ΝΟ, και άθροισμα μεταβολικών προϊόντων γλυκοζιώσης.

ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΕΝΔΟΘΗΛΙΟΥ (ΔΕ) ΚΑΙ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ

Έχει καταγραφεί ότι άτομα με ιστορικό στεφανιαίας νόσου και συγγενείς αυτών εμφανίζουν ΔΕ.

ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΕΝΔΟΘΗΛΙΟΥ ΚΑΙ ΑΥΞΗΣΗ ΟΜΟΚΥΣΤΕΪΝΗΣ

Δυσλειτουργία ενδοθηλίου συνοδεύει την αυξημένη ομοκυστεΐνη ανεξάρτητα από τους άλλους παράγοντες κινδύνου πιθανοί μηχανισμοί γι’ αυτό είναι :

• Αντίδραση ΝΟ και μορίου ομοκυστεΐνης.
• Πρόκληση άμεσης βλάβης στα κύτταρα του ενδοθηλίου.
• Αυξημένη παραγωγή ελευθέρων ρίζων Ο2.
• Δυσλιπιδιοπρωτεϊναιμία.
• Δυσλειτουργία αιμαπεταλίων, μηχανισμών πήξεως.
• Αυξημένος πολλαπλασιασμός μυϊκών κυττάρων.

Η χορήγηση φυλλικού οξέος βελτιώνει την λειτουργία του ενδοθηλίου, προκαλώντας μείωση των επιπέδων της ομοκυστεΐνης και παραγωγής ΝΟ.

ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΕΝΔΟΘΗΛΙΟΥ (ΔΕ) ΚΑΙ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΕΙΣ ΚΑΡΔΙΑΣ

Ανοσολογικοί παράγοντες προκαλούν ΔΕ όπως και δημιουργία αθηρωματικών βλαβών με τάσεις ρήξεις και θρομβώσεις του μοσχεύματος μετά από μεταμόσχευση καρδίας.

ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗ ΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗ ΤΟΥ ΕΝΔΟΘΗΛΙΟΥ

Η απώλεια nitric oxide στα μικρής διαμέτρου αγγεία των μυών σε καταστάσεις υπεραιμίας (κατά την διάρκεια σωματικής άσκησης αλλά και σε καταστάσεις ισχαιμίας) ειδικά στα αγγεία κάτω άκρων  η οποία και επιτείνεται από την αγγειοσύσπαση των εκκρινόμενων κατεχολαμινών, ενισχύουν την προϋπάρχουσα ισχαιμία με αποτέλεσμα επιπλέον επιδείνωση της ήδη υπάρχουσας στένωσης στα αγγεία.

Αν υποτεθεί ότι υπάρχει στένωση ειδικά στα αγγεία των κάτω άκρων του ανθρώπου.

Κατά την διάρκεια σωματικής άσκησης αλλά και σε καταστάσεις ισχαιμίας θα προκληθεί απώλεια ΝΟ (nitric oxide) η οποία επιτείνεται με την αγγειοσύσπαση που προκαλούν οι κατεχολαμίνες (αδρεναλίνη – NOR αδρεναλίνης) που εκκρίνονται.

Η όλη διεργασία θα επιτείνει την ήδη υπάρχουσα στένωση και την μειωμένη παροχή αίματος στην περιοχή που πάσχει.

Η χρόνια ή διαλείπουσα ισχαιμία δημιουργεί παράπλευρη κυκλοφορία αίματος η οποία εξαρτάται από την βιοδιαθεσιμότητα* του nitric oxide**.

*ΒΙΟΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ

Ονομάζεται ο βαθμός και η έκταση με τις οποίες φάρμακα ή ουσίες ή μεταβολητές αυτών μπαίνει στη γενική κυκλοφορία του αίματος επιτρέποντας την πρόσβαση του στο σημείο επιθυμητής δράσης. Η Βιοδιαθεσιμότητα καθορίζεται είτε με την μέτρηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου (ουσίας) στα διάφορα υγρά σώματος είτε από το μέγεθος της φαρμακευτικής ανταπόκρισης.

Επίσης η ενεργοποίηση του ενδοθηλίου με παραγωγή προ φλεγμονωδών και προθομβονικών παραγόντων συμμετέχει στην ισχαιμία προάγοντας πιθανή ρήξη της αρτηριοσκληρηντικής πλάκας που υπάρχει στο τοίχωμα των αγγείων.

Γενικά λοιπόν υφίσταται μείωση της βιοδιαθεσιμότητας του νιτρικούς οξέος στις περιφερικές αγγειακές νόσους.

**Nitric oxide (νιτρικό οξύ**) NO

Διαλυτό αέριο το οποίο παράγεται στο ανθρώπινο σώμα και εντοπίζεται στον εισπνεόμενο αέρα με συγκέντρωση 10 μέρη στο δισεκατομμύριο.

Παράγεται από ενδοθηλιακά κύτταρα, νευρώνες εγκεφάλου, μακροφάγα κύτταρα κατά την φλεγμονή. Προκαλεί ισχυρή αγγειοδιαστολή.

ΝΟ :
Αναστέλλει συγκόλληση, ενεργοποιημένων αιμοπεταλίων.
Αναστέλλει τη φλεγμονώδη διαδικασία που επάγεται από τα ιστιοκύτταρα.
Ελέγχει το χημειοτακτισμό λεμφοκυττάρων.
Ρυθμίζει τον πολλαπλασιασμό κυτταρικών και μυϊκών ινών.
Επιδρά με ρίζες οξυγόνου (Ο2) σχηματίζει μεταβολητές που πολεμούν παθογόνους οργανισμούς.

Το ΝΟ μελετάται σαν θεραπευτικό μέσο μείωσης της φλεγμονής, στη θεραπεία ασθενών με σύνδρομα αναπνευστικής δυσχέρειας, επίσης σαν αγγειοδιαστολέας στην πνευμονική υπέρταση.

Το ΝΟ παλαιότερα ονομαζόταν παράγοντας χαλάρωσης με ενδοθηλιακή προέλευση.

Επίσης η ενεργοποίηση του ενδοθηλίου με παραγωγή προφλεγμονωδών και προθρομβινικών παραγόντων συμμετέχει στην ισχαιμία προάγοντας πιθανή ρήξη αρτηριοσκληρηντικής πλάκας που υπάρχει στο τοίχωμα των αγγείων.

Γενικά υφίσταται μείωση της διαθεσιμότητας ΝΟ στις περιφερικές αγγειακές νόσους.

ΑΓΓΕΙΑΚΑ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΑ ΕΠΕΙΣΟΔΙΑ (ΑΕΕ) ΚΑΙ ΕΝΔΟΘΗΛΙΟ

Οι δυσλειτουργίες του ενδοθηλίου δεν αποτελούν τον μοναδικό παράγοντα για τα αγγειακά επεισόδια αλλά παίζουν μεγάλο ρόλο στην παθογένεια τους, στην εξέλιξη και δυσμενή πρόγνωση αυτών.

Τα ΑΕΕ αποτελούν «κοινωνικό φόβητρο» στα μεγάλης ηλικίας άτομα και εμφανίζονται με αυξημένη συχνότητα και θνητότητα (30%) ενώ κοινωνικοοικονομικό πρόβλημα αποτελούν οι αναπηρίες και λειτουργικές και κινητικές ανεπάρκειες που προκαλούνται από τα ΑΕΕ.

Η αρτηριακή υπέρταση αποτελεί τον κυριότερο «προδιαθετικό» επικίνδυνο παράγοντα για τα ΑΕΕ, αλλά και άλλοι παράγοντες όπως φυλή – συνθήκες διαβίωσης – κοινωνικοοικονομικοί λόγοι – συντείνουν στην δημιουργία ΑΕΕ.

Έτσι ενώ στα ΑΕΕ που προκαλούνται από αιμορραγίες έχουν ελαττωθεί σε διεθνή κλίμακα τα ισχαιμικά εγκεφαλικά επεισόδια δεν εμφανίζουν σημαντική ελάττωση ακόμη και με προληπτική φαρμακευτική θεραπεία.

Έτσι πολλοί «προδιαθετικοί» παράγοντες για ΑΕΕ αυξάνουν την παραγωγή αντιδραστικής παραγωγής αγγειακής προέλευσης Ο2 (reactive oxygen special) και ενισχύουν τις φλεγμονές συστηματικής και εγκεφαλικής κυκλοφορίας.

Τέτοιοι παράγοντες είναι ΝΑDDΗ οξειδάση Superoxide – producing enzyme NDNADH oxidase.

Οξείδαση ξανθίνης.
Ένζυμα μιτοχονδρίων.
Συνθετάση nitrix acide που δημιουργεί superoxide, anti NO.

ΔΕ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ

Η ΔΕ αποδίδεται σε :
1. Ελάττωση παραγωγης ΝΟ από τις αρτηρίες από το ενδοθήλιο των πνευμόνων λόγω της πνευμονικής συμφόρησης.
2. Αύξηση έκκρισης της ενδοθηλίνης.
3. Απόπτωση ενδοθηλιακών κυττάρων.
4. Έκκριση προφλεγμονώδων κυττοκίνων.

Η συμμετοχή της δυσλειτουργίας του ενδοθηλίου στην παθολοφυσιολογία της στεφανιαίας νόσου και γενικά των καρδιαγγειακών παθήσεων είναι αποδειγμένη και σημαντική.

Παράγοντες κινδύνου όπως :

• Αρτηριακή υπέρταση
• Δυσλιπιδαιμία
• Σακχαρώδης διαβήτης
• Αντίσταση στην ινσουλίνη
• Αύξηση ομοκυστεΐνης
• Κάπνισμα (ενεργητικό, παθητικό)
• Γήρανση των αγγείων
• Ανεπάρκεια οιστρογόνων
• Συμβάλλουν αθροιστικά στην δυσλειτουργία του ενδοθηλίου που αποτελεί μείζονα δομικό παράγοντα αθηρογένεσης.

ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ (ΧΝΑ) ΚΑΙ ΕΝΔΟΘΗΛΙΟ

Η υπέρταση οι οποία συνοδεύει την ΧΝΑ χαρακτηρίζεται από αρτηριοπάθεια και (υπερπλασία έσω χιτώνα – υαλίνωση – νεφροαγγειοσκλήρυνση).

Πιστεύεται ότι : α) φλεγμονή και παράγοντες αυτής (TNFa: παράγοντας νέκρωσης όγκο a-IL6 : ιντερλευκίνη 6), β) δυσλειτουργία ενδοθηλίου συντείνουν στην απώλεια του νεφρικού ιστού και μάλιστα τονίζεται ότι η δραστική πίεση διήθησης του νεφρού (glomenular filtration rate) συμβαδίζει με την ελαττωματική αιμοδυναμική λειτουργία του ενδοθηλίου.

ΕΝΔΟΘΗΛΙΟ ΚΑΙ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ

Η μετανάστευση των κυττάρων του ενδοθηλίου είτε απαραίτητος παράγοντας αγγειογένεσης και ρυθμίζεται με χημειοτακτικά, απτοτακτικά, μηχανοαπτικά ερεθίσματα.

Αυτές οι διεργασίες συνοδεύονται από ενεργοποίηση των ενδοκυτταρικών οδών που συγκλίνουν στην επανακατασκευή του κυτταρικού σκελετού [Cytoskeleton: κυτταρικός σκελετός]. Το εσωτερικό δομικό πλαίσιο ενός κυττάρου αποτελείται από 3 τύπους νυματίων : μικροϊνίδια – μικροσωληνίσκοι – ενδιάμεσα ινίδια]. Αυτά σχηματίζουν ένα δυναμικό πλαίσιο για τη διατήρηση του σχήματος του κυττάρου και επιτρέπουν γρήγορες μεταβολές στην τρισδιάστατη δομή του κυττάρου. Η ακτίνη αποτελεί μέγιστο συστατικό των κυττάρων του ενδοθηλίου όπως και τα φιλοπόδια (προεκτάσεις κυτταρικής μεμβράνης και λαμελιπόδια) που είναι προσεκβολή των κυττοπλάσματος και συνοδεύονται από πολυμερισμό της ακτίνης.

Από όλα αυτά αποδεικνύεται ότι τα ενδοθηλάκια κύτταρα κατέχουν κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη και λειτουργία των αιμοφόρων και λεμφοφόρων αγγείων.
Με τους παραπάνω κυτταρικούς μηχανισμούς ο εκτεταμένος πολλαπλασιασμός και μετασχηματισμός των ενδοθηλιακών κυττάρων δημιουργεί καινούργια αγγειογένεση και δημιουργία λεμφαγγείων ή αγγειακές δυσλειτουργίες που χαρακτηρίζουν τις νεοπλασίες.

Στην όλη διαδικασία φαίνεται να συμμετέχουν ενεργά και τα ενδοθηλιακά προγονικά κύτταρα.

Οι έρευνες για την αποκρυπτογράφηση της προέλευσης των λειτουργικών ιδιοτήτων του ενδοθηλίου στις διάφορες νεοπλασίες όπως και στα νεοπλάσματα που προέρχονται από το ενδοθήλιο συνεχίζονται εντατικά με στόχο, 1) τους μοριακούς μηχανισμούς οι οποίοι εμπλέκονται και καθορίζουν την κινητοποίηση και ωρίμανση των προγονικών μορφών των κυττάρων του ενδοθηλίου από το μυελό των οστών, 2) την παραμονή και διαφοροποίηση τους στις θέσεις της προκαλούμενης νέας αγγειογένεσης, 3) στον ρόλο των ογκογόνων ιών στη ρύθμισή της (Σχήμα 2), οργάνωσης και χρόνου ζωής αυτών των ενδοθηλιακών κυττάρων.

Σχήμα 2

1ο ΣΤΑΔΙΟ

Τα κύτταρα του πρωτοπαθούς όγκου διασπείρονται και προκαλούν επέκταση του όγκου (με ενδοθηλιακή μετανάστευση ή μέσω λεμφαγγείων).

2ο ΣΤΑΔΙΟ

Τα διασπαρμένα κύτταρα του όγκου αναπτύσσονται μέσα στα αγγεία και δημιουργούν ένα δευτεροπαθή όγκο (μετάσταση).

ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΕΝΔΟΘΗΛΙΟΥ ΣΤΙΣ ΔΙΑΦΟΡΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ

Το ενδοθήλιο συμμετέχει ενεργά στην παθογένεια των διαταραχών της πήξης που εμφανίζονται στις διάφορες λοιμώξεις.

Το ενδοθήλιο «εμπλέκεται» σε μικροβιακές και μη μικροβιακές λοιμώξεις όπου αποτελεί πρωταρχικό παράγοντα έναρξης και ελέγχου της αιμόστασης.

Έτσι είναι γνωστό η απώλεια του «φραγμού» του ενδοθηλίου και της απώλειας της διαβατότητας των αγγείων που χαρακτηρίζει τους αιμορραγικούς ιογενείς πυρετούς.

Τα παραπάνω προκαλούνται είτε από την άμεση δράση του ιού και επερχόμενης βλάβης του αγγειακού επιθηλίου είτε κατά έμμεσο τρόπο δυσλειτουργία του ανοσολογικού συστήματος (ανοσολογικής απάντησης) στην αυξημένη δραστηριότητα του ενδοθηλίου.

Διαταραχή του αγγειακού φραγμού του ενδοθηλίου παρατηρείται σε δύο νοσήματα : α) τον δάγγειο αιμορραγικό πυρετό, β) τον από τον ιό Hanta πνευμονικό σύνδρομο*.

*Hantavirus pulmonary syndrome (HPS)

Οξεία αναπνευστική νόσος που προκαλείται από τον ιό Hanta που εμφανίζεται σαν μη καρδιογενές πνευμονικό οίδημα.

Η νόσος μεταφέρεται με τα τρωκτικά με κύριο ξενιστή τον ποντικό deer.

Χρόνος επώασης 5 – 33 ημέρες.

Κλινική εικόνα : Μυαλγίες, κεφαλαλγία, εμετοί, δύσποια.

Επιπλοκές : Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη και νεφρική ανεπάρκεια εμφανίζονται συχνά.

Θεραπεία – Υποστηρικτική – Συμπληρωματική.
Οι αλλοιώσεις που προκαλεί το σύνδρομο δάγγειου πυρετού αλλά και HPS έχει σαν αποτέλεσμα την αύξηση της διαπερατότητας του ενδοθηλίου χωρίς να εμφανίζεται εμφανής βλάβη αυτού.

Αυτό αποδίδεται, 1) στη τοπική δημιουργία ανοσοσυμπλεγμάτων, 2) στις αντιδράσεις που προκαλούνται από τα Τ-κύτταρα, 3) στην διασταυρωμένη αντίδραση αντισωμάτων με το ενδοθήλιο των αγγείων, 4) στην ενεργοποίηση του συστήματος του συμπληρώματος και των μονοπατιών αυτού, 5) στους διάφορους μεταβιβαστές της φλεγμονής (κυτταροκίνες – στελέχη του ιού) αλλά κυρίως τα «Τ κύτταρα μνήμης» που προκαλούν ενεργοποίηση του καταρράκτου φλεγμονής.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

Όλα τα σημερινά δεδομένα καθιστούν σαφή την λειτουργική συμμετοχή του ενδοθηλίου στα διάφορα νοσήματα.

Η σημερινή εποχή μας χαρακτηρίζεται από αύξηση των καρδιαγγειακών νόσων και των νεοπλασιών όπου η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία παίζει σημαντικό ρόλο (π.χ. το κάπνισμα, ο σακχαρώδης διαβήτης, η υπερταση, η δυσλιπιδαιμία) και δημιουργία αθηρογένεσης και στη συνέχεια ανάπτυξη και εξέλιξη της καρδιαγγειακής νευραγγειακής – υπερτασικής νόσου με την ανάπτυξη του οξειδωτικού stress.

Η διατήρηση της λειτουργίας του ενδοθηλίου και η βελτίωση της κυρίως στα άτομα που εμφανίζουν τους γνωστούς παράγοντες κινδύνου αποτελεί μείζονα στόχο για την αποτροπή της εξέλιξης των νοσημάτων αυτών.

Η θεραπεία διακρίνεται σε 2 σκέλη :
1ο σκέλος > Υγεινοδιαιτητικά μέτρα.
2ο σκέλος > χορήγηση φαρμάκων.

ΥΓΕΙΟΝΟΔΙΑΙΤΗΤΙΚΑ ΜΕΤΡΑ : - Διακοπή καπνίσματος – Φυσική άσκηση – Υπολιπιδαιμική δίαιτα.

ΦΑΡΜΑΚΑ :

Αναστολείς ΜΟΑ (μετατρεπτικού ενζύμου)
Ανταγωνιστές υποδοχέων – ενδοθηλίνης – 1
Στατίνες
Αντιοξειδωτικοί παράγοντες
L – αργινίνη
Οιστρογόνα
Φυλλικό οξύ
Ω-3 λιπαρά οξέα
Γονιδιακή θεραπεία
Αναστολείς
 

Πρέπει να τονιστεί ότι θετικά ευεργετική επίδραση δύο φαρμακευτικων κατηγοριών στην λειτουργία του ενδοθηλίου (στατίνες και ACE αναστολείς).

Συνιστάται όπως η φαρμακευτική θεραπεία πρέπει να αρχίζει νωρίς στα πρώϊμα στάδια και αυτό γιατί η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου επέρχεται πριν από τις δομικές μεταβολές των αγγείων.

Dr. ΝΙΚΟΣ ΚΑΛΛΙΑΚΜΑΝΗΣ

Ref.: - Καρμέλος Π-Τσιλιάς
- ΙΑΤΡΙΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ
- Inter Journ Biol. Scien. (2013)