ΧΡΟΝΙΑ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗ - ΛΕΜΦΟΓΕΝΗΣ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ (Χ.Λ.Π.)

 

Η Χ.Λ.Λ. αναφέρεται σαν νόσημα για πρώτη φορά τον 19^ο αιώνα από Ευρωπαίους γιατρούς που την ονόμασαν Weisses blut = white blood = λευκό αίμα.

Η συχνότητα της Χ.Λ.Λ. αυξάνει παράλληλα με την ηλικία.

Εκδηλώνεται συνήθως μετά τα 50 χρόνια [(με μέση ηλικία εκδήλωσης 70 χρόνια) όπου 15 άτομα στα 100.000 άτομα εμφανίζουν Χ.Λ.Λ.].

Οι άνδρες προσβάλλονται 2-3 φορές περισσότερο από τις γυναίκες.

Γενετικό υπόστρωμα έχει κύριο ρόλο στην εμφάνιση της Χ.Λ.Λ. Έτσι η Χ.Λ.Λ. είναι σπάνια νόσος στις Ασιατικές χώρες (Ιαπωνία – Κίνα) και παραμένει σπάνια ασθένεια στον Ιαπωνικό πληθυσμό που μεταναστεύει στη Βόρεια Αμερική.

Η Χ.Λ.Λ. είναι περισσότερο κοινή στους Καυκάσιους, Αφρικανικής προέλευσης πληθυσμούς.

Το αίτιο ή τα αίτια της ΧΛΛ παραμένουν άγνωστα. Φαίνεται όμως ότι δεν υπάρχει σχέση ΧΛΛ με ραδιενέργεια, ακτινοβολίες, καρκινογόνες χημικές ουσίες (Βενζόλιο) ή διαφόρους ιούς.

 

 

 

 

ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ – Χ.Λ.Λ.

Η πρόοδος της ανοσοαιματολογίας, της κυτταρικής βιολογίας, της κυτταρομετρίας ροής έχουν «φωτίσει» και εξελίξει πολλά στοιχεία της Χ.Λ.Λ. Έτσι, ώστε μαθαίνοντας περισσότερα στοιχεία για την αιτιοπαθογένεια της νόσου, να προσφερθούν πιο αποτελεσματικά φάρμακα και να αυξηθεί η χρόνος επιβίωσης του αρρώστου με Χ.Λ.Λ.

Η ΧΛΛ χαρακτηρίζεται κλινικά από : εκσεσημασμένη ανοσοκαταστολή του οργανισμού – ανεπάρκεια μυελού των οστών – διήθηση οργάνων με λεμφοκύτταρα.

Η ανοσοανεπάρκεια αυτή σχετίζονται άμεσα με την ανεπάρκεια παραγωγής αντισωμάτων από τα «μη φυσιολογικά» Β κύτταρα.

Σε προχωρημένες μορφές ΧΛΛ εμφανίζονται βλάβες στους ιστούς και τα διάφορά όργανα του σώματος από άμεση λεμφοκυτταρική διήθηση.

Στη ΧΛΛ εμφανίζεται αναστολή της διαφοροποίησης των Β κυττάρων στο στάδιο των πρόδρομων Β μορφών προς την τελική ωρίμανσή τους.

Στο περιφερικό αίμα τα κύτταρα αυτά έχουν μορφολογία ώριμων λεμφοκυττάρων και εμφανίζουν αντιγονικούς δείκτες όπως : - CD₁₉ – C₂₀ – C₂₁ – C₂₃ και το CD₅ (το οποίο βρίσκεται συνήθως στα Τ κύτταρα).

Επίσης το bd₂ πρώτο-ογκογονίδιο προβάλλεται εμφανώς στα Β κύτταρα της Χ.Λ.Λ. (Το bd₂ είναι γονίδιο, το οποίο ασκεί καταπίεση της απόπτωσης (θανάτου φυσιολογικού στα κύτταρα) με αποτέλεσμα την αύξηση της ζωής του παθολογικού κύτταρου).

 

ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ – ΚΛΙΝΙΚΗ ΣΗΜΕΙΑ ΧΛΛ

Η διάγνωση της νόσου γίνεται συνήθως μετά από εξετάσεις αίματος συνήθως στα πλαίσια προληπτικού ελέγχου ή στα πλαίσια παρακολούθησης κλινικής ή θεραπευτικής πορείας κάποιου άλλου νοσήματος.

Κύρια πρόωρα συμπτώματα περιλαμβάνουν :

Ø  Διόγκωση λεμφαδένων (ανώδυνοι) λαιμού, μασχάλης, βουβώνων

Ø  Αίσθημα κόπωσης (αναιμία)

Ø  Πυρετός

Ø  Συχνές λοιμώξεις

Ø  Διόγκωση σπληνός (30% - 40%)

Ø  Διόγκωση ήπατος (20%)

Ø  Απώλεια όρεξης και σωματικού βάρους

Ø  Αιμορραγίες (συνήθως ουλορραγίες) και δημιουργία μωλώπων δέρματος

Ø  Νυκτερινοί ιδρώτες

Ø  Αίσθημα βάρους, πλήρωσης αριστερού υποχονδρίου (διόγκωση σπληνός)

Ø  Οστικά άλγη

Ø  Θρομβοπενία (αιμορραγία ούλων – εμφάνιση πετεχειών στο δέρμα).

ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ Χ.Λ.Λ.

Η σταδιοποίηση σε κάθε νόσημα χρειάζεται : α) για την εξέλιξη – διασπορά της νόσου, β) σαν κριτήριο για την επιτυχή θεραπευτική αγωγή.

Υπάρχουν 2 συστήματα σταδιοποίησης της Χ.Λ.Λ.

1. 1. ΣΥΣΤΗΜΑ RAI (χρησιμοποιείται στις ΗΠΑ)
2. 2. ΣΥΣΤΗΜΑ BINET (χρησιμοποιείται στην Ευρώπη)

ΣΥΣΤΗΜΑ RAI

Περιλαμβάνει 5 στάδια εξέλιξης.

Rai 0 στάδιο : Αριθμός λεμφοκυττάρων πολύ μεγάλος (συνήθως άνω των 10.000/mm³ αίματος). Το εύρημα/νόσημα αυτό ονομάζεται λεμφοκυττάρωση. Δεν υπάρχει διόγκωση λεμφαδένων - σπλήνας – ήπατος, ενώ τα ερυθρά αιμοσφαίρια και αιμοπετάλια παραμένουν σε φυσιολογικά όρια.

Rai I στάδιο : Η λεμφοκυττάρωση υπάρχει αλλά και διόγκωση λεμφαδένων. Τα ερυθρά αιμοσφαίρια και αιμοπετάλια είναι φυσιολογικά (σε αριθμό και λειτουργικότητα).

Rai II στάδιο : Λεμφοκυττάρωση και διόγκωση σπλήνας (μπορεί και ήπατος) με ή χωρίς διόγκωση λεμφαδένων.

Rai III στάδιο : Λεμφοκυττάρωση + αναιμία ± διόγκωση λεμφαδένων – σπλήνας – ήπατος. Τα αιμοπετάλια είναι φυσιολογικά.

Rai IV στάδιο : Λεμφοκυττάρωση και θρομβοπενία με ή χωρίς παρουσία αναιμίας – διόγκωση λεμφαδένων – σπλήνας – ήπατος.

Για πρακτικούς λόγους οι γιατροί διαχωρίζουν τα στάδια Rai σε χαμηλού – μέσου – υψηλού κινδύνου ασθενείς με την έναρξη της θεραπείας της ΧΛΛ.

Με τον τρόπο αυτό:

ΣΤΑΔΙΟ 0 > χαμηλής επικινδυνότητας

ΣΤΑΔΙΑ Ι και ΙΙ > μέσης επικινδυνότητας

ΣΤΑΔΙΑ ΙΙΙ και ΙV > υψηλής επικινδυνότητας.

ΣΥΣΤΗΜΑ ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗΣ ΤΗΣ ΧΛΛ ΚΑΤΑ BINET

Στο σύστημα αυτό η σταδιοποίηση χαρακτηρίζεται από τον αριθμό των προσβεβλημένων λεμφοειδών οργάνων (λεμφαδένες λαιμού – βουβώνων – μασχάλης – σπλήνας – ήπατος). Επίσης στα παραπάνω ευρήματα συνυπάρχει αναιμία ή θρομβοπενία.

ΒΙΝΕΤ ΣΤΑΔΙΟ Α : Λιγότερες από 3 ομάδες-περιοχές λεμφαδενικού ιστού εμφανίζονται ενώ δεν συνυπάρχει αναιμία ή θρομβοπενία.

ΒΙΝΕΤ ΣΤΑΔΙΟ Β : 3 ή περισσότερες ομάδες λεμφαδενικού ιστού εμφανίζουν διόγκωση, χωρίς να συνυπάρχει αναιμία ή θρομβοπενία.

ΒΙΝΕΤ ΣΤΑΔΙΟ C : Αναιμία και θρομβοπενία εμφανίζονται.

Και τα δύο παραπάνω συστήματα ταξινόμησης Χ.Λ.Λ. (Rai – Binet) χρησιμοποιούνται.

Στα στάδια αυτά οι κλινικοί γιατροί προσθέτουν και άλλους παράγοντες που αποτελούν προγνωστικούς στόχους για την πρόγνωση και θεραπεία της Χ.Λ.Λ.

Κυρίως στα πρώτα στάδια διάγνωσης της ασθένειας.

Οι παράγοντες αυτοί είναι δυσμενείς όταν υπάρχει :

1. 1. Διάχυτη διήθηση, προσβολή του μυελού οστών.
2. 2. Μεγάλη ηλικία εμφάνισης της ΧΛΛ.
3. 3. Ανδρικό φύλο.
4. 4. Διαγραφή χρωμοσώματος 17 ή 11.
5. 5. Μεγάλη τιμή Β2 – μικροσφαιρίνης στο αίμα.
6. 6. Χρόνος διπλασιασμού λεμφοκυττάρων (διάστημα λιγότερο των 12 μηνών).
7. 7. Αυξημένα άτυπα ή «μεγάλα» λεμφοκύτταρα στο αίμα.
8. 8. Υψηλό ποσοστό κυττάρων ΧΛΛ που περιέχουν ZAP-70 (περισσότερο 20%) ή CD38* (>30%).

* Το CD38 είναι δείκτης ενεργοποίησης κυττάρων. Το CD38 είναι ένζυμο, το οποίο εκτελεί πολλές λειτουργίες, κυρίως καταλύει την σύνθεση και υδρόλυση του κυκλικού ADR-ribose από NAD+ → ADP-ribose. Οι αντιδράσεις αυτές θεωρούνται απαραίτητες για την ρύθμιση του ενδοκυττάριου CA++. CD38 έχει καταγραφεί σε : Ø  Λοίμωξη HIV Ø  Λευχαιμίες Ø  Μυέλωμα Ø  Συμπαγείς όγκους Ø  Σακχαρώδη Διαβήτη ΙΙ.

Σημαντικές μεταλλάξεις στο μεταβλητό τμήμα της ανοσοσφαιρίνης (IgVH) των Β κυττάρων στη Χ.Λ.Λ. έχουν περιγραφεί σαν σημαντικοί παράγοντες πρόγνωσης για τη ΧΛΛ.

Οι περιπτώσεις με μετάλλαξη γονιδιακή της IgVH των Β κυττάρων της ΧΛΛ εμφανίζουν και καλύτερη κλινική πορεία και είναι δυνατόν να μη χρειάζονται θεραπεία.

Ενώ αντίθετα οι ασθενείς που πάσχουν από ΧΛΛ, χωρίς να έχουν υποστεί γονιδιακές μεταλλάξεις εμφανίζουν μειωμένη επιβίωση και ανεπιτυχή απάντηση προς τη θεραπεία που χορηγείται.

Άλλες ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ περιλαμβάνουν :

1. 1. Ποσοτικό προσδιορισμό ανοσοσφαιρίνων IgA – IgG – IgM – IdD – IgE, για την εκτίμηση της γενικής ανοσολογικής εικόνας.

2. 2. Μέτρηση Β-2 μικροσφαιρίνης (Φ.Τ. 0,2mg/dL). Είναι η ελαφρά ή Β αλυσίδα του ανθρώπινου λευκοκυτταρικού αντιγόνου (HLA). Βρίσκεται στις κυτταρικές επιφάνειες όλων των εμπύρηνων κυττάρων.

Ανευρίσκεται σε όλα τα υγρά του ανθρώπινου σώματος. Διαγνωστική βοήθεια προσφέρει στην Χ.Λ.Λ. πολλαπλούν μυέλωμα – Νόσος νεφρών.

3. 3. Η εκτίμηση νεφρικής, ηπατικής, ηλεκτρολυτών λειτουργίας θεωρείται απαραίτητη κατά την διάγνωση και την παρακολούθηση της πορείας ΧΛΛ [π.χ. αν χορηγηθεί θεραπευτικά το φάρμακο Rituximab (Rituxax) πρέπει να ελεγχθεί απαραίτητα η βιοχημεία του ήπατος για προηγούμενη ηπατίτιδα].

4. 4. Κυτταροχημεία, Προσδιορισμός λευχαιμικών κυττάρων.

5. 5. Κυτταρομετρία ροής

Διαχωρισμός τύπου κυττάρων. Ανίχνευση με την κυτταρομετρία ροής (ανοσοκυτταροχημεία) ZAP-70, CD38 στα κύτταρα.

6. 6. Κυτταρογενετικές Εξετάσεις

Εξέταση χρωμοσωμάτων.

Απαιτείται χρόνος για την εξέταση αυτή (εβδομάδες).

Το φυσιολογικό άτομα εμφανίζει 23 ζευγάρια χρωμοσωμάτων.

Στην περίπτωση της Χ.Λ.Λ. παρατηρούνται αλλοιώσεις και μεταβολές των χρωμοσωμάτων αυτών π.χ. μέρος ενός χρωμοσώματος δεν υπάρχει – αυτό λέγεται εξάλειψη-διαγραφή.

Οι περισσότερες εξαλείψεις στη Χ.Λ.Λ. εμφανίζονται στα 13, 11, 17 χρωμοσώματα.

Έτσι εξάλειψη μέρους κοντού βραχίονα χρωμοσώματος 17 συνδέεται με σαφή μικρότερο χρόνο υποχρεωτικής έναρξης θεραπείας και μικρότερη επιβίωση.

Εξάλειψη του μεγάλου βραχίονα του χρωμοσώματος 11 (ποσοστό 5% - 10%) έχει πρόγνωση κακή.

Τρίσωμία του 12 χρωμοσώματος παρατηρείται στη Χ.Λ.Λ. σε ποσοστό 20% - 25%, δεν συνδέεται με πρόγνωση.

Εξάλειψη μεγάλου βραχίονα χρωμοσώματος 13 είναι η πιο κοινή ανωμαλία στη Χ.Λ.Λ. (50%) εκφράζει καλύτερη πρόγνωση – μεγάλη επιβίωση.

Απώλεια μέρους χρωμοσώματος 13 συνδέεται με βραδεία εξέλιξη Χ.Λ.Λ. και καλύτερη πρόγνωση.

7. 7. Ανοσοφθορισμός inSitu – Υβριδοποίηση = Fluoresoent in Situ Hybridization (FISH).

Εκτίμηση και ανεύρεση αλλαγές χρωμοσωμάτων και DNA εντός των κυττάρων (χωρίς την καλλιέργεια στο εργαστήριο) με ειδικές φθοριζούσες τεχνικές, που προσδιορίζουν περιοχές επιλεγμένων χρωμοσωμάτων.

Η μέθοδος χρησιμοποιείται σε αίμα ή μυελό των οστών.

Αποτελέσματα δίνονται σε μερικά 24ωρα.

8. 8. Μοριακές εξετάσεις : Μεταλλάξεις γονιδίων βαρειών αλυσίδων (μεταβλητές περιοχές) μπορεί να φανερώσουν επιθετικές μορφές ΧΛΛ.

9. 9. Κύτταρα Β της Χ.Λ.Λ. με μεταλλάξεις γονιδίων στην μεταβλητή περιοχή των βαρέων αλύσεων.

Πολλά από τα παραπάνω προγνωστικά σημεία κυρίως η παρουσία ΖΑΡ-70 και λιγότερο CD38, έχει αποδειχθεί ότι αποτελούν διαγνωστικά αλλά και προγνωστικά στοιχεία θεραπείας και πορείας της ΧΛΛ.

Είναι γνωστό ότι οι ασθενείς που πάσχουν από Χ.Λ.Λ. εμφανίζουν μεγάλο ποσοστό λοιμώξεων (απλές λοιμώξεις έως πνευμονίες).

Η Χ.Λ.Λ. επηρεάζει το ανοσολογικό σύστημα : α) διότι η ΧΛΛ είναι κακοήθεια των Β λεμφοκυττάρων (παράγουν αντισώματα), β) επίσης παράγονται κατά την διάρκεια της νόσου αυτοαντισώματα τα οποία καταστρέφουν τα φυσιολογικά κύτταρα του οργανισμού (π.χ. τα ερυθρά αιμοσφαίρια) με εκδηλώσεις αυτοανοσίας (π.χ. αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία) όπως και θρομβοπενία αλλά και λευκοπενία.

ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ

Ø  Χρήση C.T.S. (χορήγηση ενδοφλέβιας ουσίας και γαστρογραφικής πρίν).

Ø  Χρήση PEG :  για ανίχνευση μεταστατικών εστιών. Μπορεί να συνδυαστούν αυτά.

Ø  MRI : καλύτερη απεικόνιση εγκεφάλου – σπονδυλικής στήλης.

Ø  Υπερηχογράφημα : χρήσιμο στις λεμφαδενικές διογκώσεις.

Ø  Ra Θώρακος (F.P.)

ΔΙΑΓΝΩΣΗ Χ.Λ.Λ.

Ø  Εξετάσεις αίματος, ανεύρεση ↑ 10.000 λεμφοκύτταρα/mm³.

Ø  Μυελόγραμμα με οστεομυελική παρακέντηση συνήθως ή στερνική για λήψη βιοψίας και αναρρόφησης.

Σχεδόν ανώδυνη εξέταση (παραλαμβάνεται υγρό μυελού οστών περίπου 15γρ.) αλλά απόλυτα απαραίτητη για τη διάγνωση της νόσου.

Η λήψη τεμαχίου μυελού για εξέταση έχει συνήθως διαστάσεις διαμέτρου 0,5 εκ. και 1 -2 εκ. μήκος.

Η εξέταση αυτή δεν είναι απόλυτα απαραίτητη για την διάγνωση της Χ.Λ.Λ. γιατί συνήθως το περιφερικό αίμα αντανακλάει την κατάσταση του μυελού των οστών. Γίνεται όμως για τον ακριβή προσδιορισμό της λευχαιμικής διήθησης του μυελού και την σύγκριση του κατά ή μετά την θεραπεία της ΧΛΛ.

Ø  Αφαίρεση λεμφαδένα ή ομάδας λεμφαδένων.

Συνήθως γίνεται για τη διάγνωση ή αποκλεισμό του λεμφώματος ή αν υπάρχουν υποψίες κλινικές και εργαστηριακές επιθετικής εξέλιξης της νόσου.

Ø  Οσφυονωτιαία παρακέντηση

Σπάνια γίνεται και μόνον επί υποψίας επινέμησης του ΚΝΣ από λευχαιμικά κύτταρα.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Χ.Λ.Λ.

Αιματολογικές αλλοιώσεις που μοιάζουν με Χ.Λ.Λ. στην κλινική εικόνα – εξέλιξη – ευρήματα εργαστηριακά, περιλαμβάνουν :

1. 1. Λέμφωμα κυττάρων μανδύα.
2. 2. Β κυττάρων λευχαιμία.
3. 3. Λεμφοβλαστικό λέμφωμα.

Η εκ Β κυττάρων προλυμφοκυτταρική λευχαιμία είναι επιθετική νόσος, εμφανίζει κύτταρα με ίδιο φαινότυπο αλλά σαφώς μεγαλύτερα από τα φυσιολογικά λεμφοκύτταρα με εκσεσημασμένους πυρηνίσκους.

Η λευχαιμία τριχωτών κυττάρων είναι νεοπλασία Β κυττάρων αλλά τα νεοπλαστικά κύτταρα έχουν ιδιαίτερη μορφολογία (τριχωτές απολήξεις στο μικροσκόπιο) και άλλους κυτταρικούς δείκτες.

Επίσης η μονοκλωνική λεμφοκυττάρωση Β κυττάρων θεωρείται σαν «προστάδιο» της Χ.Λ.Λ. αλλά δεν χρειάζεται θεραπεία.

Συχνότητα αυτής : 1,1% ετησίως.

Ορισμός της πάθησης είναι < 5.000 λεμφοκύτταρα/mm³ και χωρίς κανένα από τα συμπτώματα που χαρακτηρίζουν την Χ.Λ.Λ.

Όλες οι εκ Β κυττάρων νεοπλασίες του αίματος και μυελού των οστών μπορεί να διαφοροδιαγνωστούν :

1. 1. Από τον συνδυασμό της μικροσκοπικής μορφολογίας των κυττάρων.
2. 2. Από την έκφραση των ειδικών κυτταρικών μορίων.
3. 3. Από τις αλλοιώσεις τις χαρακτηριστικές που εμφανίζονται στα γονίδια, στις μονάδες κληρονομικότητας.

Τα παραπάνω επιτυγχάνονται με τη συνεργασία του ειδικού Αιματολόγου Γιατρού όπως και του Παθολοανατόμου, Ανοσολόγου, οι οποίοι ειδικεύονται στα νοσήματα αυτά.

Πολλές φορές η βοήθεια της κυτταρομετρίας ροής (flow cytometry*) είναι απαραίτητη όπως και η αναγνώριση των αλλοιώσεων του DNA με φθορίζοντες τεχνικές από FISH**.

* Flow cytometry (κυτταρομετρία ροής) : Ειδική τεχνική για την μέτρηση και τον χαρακτηρισμό μικροσκοπικών σωματιδίων σε ρέον υγρό. Επιτρέπει την ανάλυση πολλών παραμέτρων φυσικών και χημικών χαρακτηριστικών μεμονωμένων κυττάρων, τα οποία ρέουν διαμέσου συσκευής οπτικής-ηλεκτρονικής ανίχνευσης.

** FISH : Fluorescent in situ hybridization = Φθορίζουσα in situ, Υβριδοποίηση.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ Χ.Λ.Λ.

Θεραπεία Χ.Λ.Λ. έχει αλλάξει ριζικά.

Οι προηγμένες σύγχρονες αντιλήψεις που αφορούν τη βιολογία του κυττάρου της Χ.Λ.Λ., όπως και η ανακάλυψη δραστικών μορφών θεραπείας έχουν οδηγήσει από την «παρηγορητική συμπτωματική» θεραπεία σε περιόδους πλήρης ύφεσης αλλά και αληθούς θεραπείας της νόσου.

Πλήρεις ιάσεις Χ.Λ.Λ. επιτυγχάνονται με την κλασσική χημειοθεραπεία με αλκυλιούντες παράγοντες με ή χωρίς συγχορήγηση αναλόγων νουκλεοτιδίων σε ποσοστό 30% - 40% του συνόλου των ασθενών, σήμερα.

Οι συνδυασμοί και η χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων με χημειοθεραπευτικούς παράγοντες (χημειο – ανοσοθεραπείας) φτάνει το ποσοστό πλήρους ύφεσης της νόσου στο 60% - 70%.

Επίσης η δυνατότητα μεταμόσχευσης πολυδύναμου κυττάρου εφαρμόζεται με καλά αποτελέσματα σε πειραματικό στάδιο.

Οι συνδυασμένες «επιθέσεις» της μοριακής βιολογίας και της ανοσοαιματολογίας παρέχουν όχι μόνον εγγυήσεις αλλά και ελπίδες για πλήρη ίαση της Χ.Λ.Λ.

Dr. ΝΙΚΟΣ ΚΑΛΛΙΑΚΜΑΝΗΣ