Η θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια περιλαμβάνει ομάδα ετερογενών συνδρόμων, νοσημάτων (θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας, όπως : Θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα (Θ.Ε.Π.) – Ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο (Ο.Α.Σ.) – Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη).

Οι αιτιολογικοί παράγοντες που προκαλούν την Θ.Μ. προσβάλλουν τα κύτταρα του ενδοθηλίου των αγγείων όπου συμβαίνουν μικροθρομβώσεις, συνάθροιση αιμοπεταλίων με παρουσία ή μη ινικής στα αρτηριόλια και τα τριχοειδή ενώ το φλεβικό σύστημα παραμένει φυσιολογικό συνήθως.

Η σοβαρότητα των συμπτωμάτων κλινικών και εργαστηριακών όπως και η εξέλιξη της Θ.Μ. είναι ανάλογη της έκτασης και της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων στην μικροαγγειακή κυκλοφορία.

Οι Θρομβωτικες Μικροαγγειοπάθειες (Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα – Θ.Θ.Π.) – (Ουραιμικό Αιμολυτικό Σύνδρομο – Ο.Α.Σ.), οφείλονται :

α) σε έλλειψη συγγενή ή επίκτητη ενζυμικών συστημάτων (παραγόντων) αλλά σε και άλλα αίτια όπως :

β) τοξίνες μικροβίων (shiga),

γ) φάρμακα,

όπως σε νοσήματα, νεοπλασίες, τραύματα.

Η χορήγηση κορτικοστεροειδών, σπληνεκτομή, αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες αλλά κυρίως ΠΛΑΣΜΑΦΑΙΡΕΣΗ, έχουν βελτιώσει ριζικά την πρόγνωση.

Η Θρομβωτική Θρομβοπενική Αναιμία όπως και το Αιμολυτικό Ουραιμικό Σύνδρομο, χαρακτηρίζονται από :

α) Θρομβοπενία (ελάττωση των αιμοπεταλίων) τα οποία κυκλοφορούν στα μικράς διαμέτρου αγγεία και τριχοειδή,

β) από αιμολυτική αναιμία, η οποία προκαλείται από καταστροφή των ερυθρών αιμοσφαιρίων τοπικά.

Θ.Θ.Π. (Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα)

• Συχνότητα 3,7/1.000.000 πληθυσμού
• Μεγαλύτερη επίπτωση 3^η-4^η δεκαετία της ζωής.
• Θνητότητα άνευ θεραπείας >90%.

Η θνητότητα αυτή ελαττώνεται με την πλασμαφαίρεση στο 10%-25%.

Η νόσος ήταν άγνωστης παθολοφυσιολογίας μέχρι τη δεκαετία του 1980.

Το 1982 ανιχνεύονται ασυνήθη μεγάλα πολυμερή του παράγοντα von Willebrand στο πλάσμα των ασθενών με Θ.Θ.Π..

Το 2001 ταυτοποιήται το γονίδιο ADAMTS-13.

Η ιδιοπαθής Θρομβοπενική Πορφύρα αποδίδεται σε μετάλλαξη του γονιδίου αυτού. Η κληρονομική μορφή της Θ.Θ.Π. που οφείλεται σε μετάλλαξη του ADATMS-13 κληρονομείται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα, είναι σπάνια.

Η κληρονομική αυτή μορφή ορίζεται και σαν σύνδρομο Schulman – Upshaw).

Το γονίδιο αυτό βρίσκεται στο χρωμόσωμα 9q34.

ADAMTS-13: Συνδέεται με τους υποδοχείς της θρομβοσπονδίνης, των ενδοθηλιακών κυττάρων και προκαλεί πρωτεόλυση στη θέση 842-843 (μεταξύ τυροσίνης και μεθειονίνης). Τα πολύμερα του VWF ενζυματικά η μεταλοπρωτεϊνάση αυτή (ADAMΤS-13) μη επιτρέποντας την άθροισή τους στα αγγεία.

Στην Θ.Θ.Π. η επερχόμενη απόφραξη της μικροκυκλοφορίας από θρόμβους αιμοπεταλίων προκαλεί ισχαιμία ζωτικών οργάνων.

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ Θ.Θ.Π.

• Θρομβοπενία (αυτόματες εκχυμώσεις, αιμορραγίες από τους βλεννογόνους)
• Αιμολυτική αναιμία
• Πυρετός
• Νευρολογικά συμπτώματα
• Δυσλειτουργία του νεφρού (όχι πάντα)
• Κακουχία, κόπωση

Όλα τα παραπάνω εργαστηριακά ευρήματα προκαλούνται από την Θρομβοπενία και την μηχανική κάκωση των ερυθρών αιμοσφαιρίων που προκαλεί αύξηση του αριθμού των δικτυοερυθροκυττάρων (Δ.Ε.Κ.) στην περιφέρεια επίσης βρίσκεται à άμεση Counhs (-) à αύξηση LDH (μεγάλη).

Στο «πλακάκι» του περιφερικού αίματος εξακριβώνεται η αιμόλυση – θρομβοπενία (κατακερματισμένα ερυθρά, μικροαγγειοπαθητικής αιμόλυσης γνώρισμα) – σχιστοκύτταρα.

Ευρήματα από μυελόγραμμα : Υπερπλασία ερυθράς σειράς.

Το οξύ σύνδρομο της Θ.Θ.Π. εμφανίζει μικροαγγειοπάθειες, αιμολυτική αναιμία και θρομβοπενία από την «καταλάνωση» «καταστροφή» των αιμοπεταλίων και την εναπόθεση θρόμβων υαλίνης στα τελικά αρτηριόλια με αποτέλεσμα ισχαιμική προσβολή πολλών οργάνων.

Τα αρτηριόλια που προσβάλλονται στην Θ.Θ.Π. περιλαμβάνουν, α) εγκέφαλο, β) νεφρούς, γ) πάγκρεας, δ) καρδιακό μυ, ε) επινεφρίδια.

Μικρότερη προσβολή στη Θ.Θ.Π. εμφανίζουν οι πνεύμονες και το ήπαρ.

 

 

ΑΙΜΟΛΥΤΙΚΟ ΟΥΡΑΙΜΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ

Το αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο εμφανίζει τα ίδια συμπτώματα με την Θ.Θ.Π. με εμφάνιση θρομβοπενίας και προσβολής πολυοργανικής.

Η Θ.Θ.Π. εμφανίζει μικρού βαθμού προσβολή των νεφρών με έκδηλες νευρολογικές εκδηλώσεις ενώ το αντίθετο χαρακτηρίζει το αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο.

Αρκετές φορές τα δύο αυτά σύνδρομα συνυπάρχουν.

-   ΚΥΗΣΗ -   ΑΛΛΟΓΕΝΕΙΣ ΜΕΤΑΜΟΣΚΕΥΣΕΙΣ ΜΥΕΛΟΥ ΟΣΤΩΝ -   HIV ΛΟΙΜΩΞΗ -   ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ -   ΑΝΤΙΦΩΣΦΟΛΙΠΙΔΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ -   ΑΥΤΟΑΝΟΣΟΙ ΝΟΣΟΙ -   ΚΑΚΟΗΘΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗ -   ΦΑΡΜΑΚΑ -   Κινίνη -   Κυτταροστατικά -   Clopidogrel -   Ticlopidine -   Ανοσοκατασταλτικά

·        ΕΝΔΟΘΗΛΙΑΚΗ ΒΛΑΒΗ ΑΠΟ ΤΟΞΙΝΕΣ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΙ ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΩΣΗ ΜΕΓΑΛΩΝ ΠΟΛΥΜΕΡΩΝ VWF, προσταγλενδίνη – Ι2 που είναι ισχυρός αναστάλτης της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων ·        ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ADATS-13 ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ή λίγο μειωμένη

ΟΥΡΑΙΜΙΚΟ ΑΙΜΟΛΥΤΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ (Ο.Α.Σ.)

Χαρακτηρίζεται από εμφάνιση μικροαγγειοπαθητικής αιμολυτικής αναιμίας – από Θρομβοπενία – Νεφρική ανεπάρκεια.

Μερικές φορές εμφανίζει νευρολογικές εκδηλώσεις.

Εμφανίζεται σε παιδιά – σπάνια σε ενήλικες.

Ακολουθεί συνήθως κρίσεις αιμορραγικής κολίτιδας από Esh. Coli (ορότυπος 0157 H7 με παραγωγή τοξίνων shiga ή DNA της S. Dysenderiae.

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΒΛΑΒΗΣ

ΙΣΤΟΠΑΘΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

ΝΟΣΟΣ	ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ	ΙΣΤΟΠΑΘΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ
Ο.Α.Σ. κλασσικό (80-90%)	Βλάβη ενδοθηλίου από τοξίνη Shig (παιδιά)	Θρόμβοι αιμοπεταλίων και ινικής κυρίως στα νεφρά
Ο.Α.Σ. οικογενές (5-10%)	Ανεπάρκεια παράγοντα Η – ενεργοποίηση συμπληρώματος
ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΕΣ Ο.Α.Σ. 5%	Πρόκληση βλάβης ενδοθηλίου από τους ίδιους παράγοντες που προκαλούν την Θ.Θ.Π.	Θρόμβοι ανευρίσκονται στη συστηματική και νεφρική κυκλοφορία

ΟΙΚΟΓΕΝΕΣ Ο.Α.Σ. ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ Η (παράγοντας συμπληρώματος)

Ο παράγοντας Η ασκεί προστασία των κυττάρων του οργανισμού από την βλάβη που επέρχεται κατόπιν ενεργοποίησης της εναλλακτικής οδού του συστήματος του συμπληρώματος.

Προάγει την αδρανοποίηση του C3b από τον παράγοντα 1 (αναστολέας C3b).

Η ΕΛΛΕΙΨΗ ΤΟΥ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ Η, προκαλεί :

• Άναρχη δράση του C3.
• Βλάβη στα σπειράματα του νεφρού μέσω ανάπτυξης αντισωμάτων ή ανοσοσυμπλεγμάτων.
• Εμφανίζεται απόπτωση ενδοθηλίου.
• Αποκόλληση ενδοθηλίου.
• Συσσώρευση αιμοπεταλίων.
• Σύνδεση, ενεργοποίηση VII παραγόντων.
• Προκαλεί γένεση θρομβίων και σχημαστισμός πολύμερων ινικής.

ΟΥΡΑΙΜΙΚΟ ΑΙΜΟΛΥΤΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ

Κλινικά ευρήματα	Πυρετός – συμπτώματα από αναπνευστικό – Γ.Ε.Σ. – Κοιλιακά άλγη – Ενδαγγειακή αιμόλυση – Αρτηριακή υπέρταση.
Εργαστηριακά ευρήματα	Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία – θρομβοπενία – οξεία νεφρική ανεπάρκεια.

ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΟΣ ΠΙΝΑΚΑΣ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΩΝ Θ.Θ.Π. – Ο.Α.Σ.

(Βαθμολογία αυθαίρετη από 0 – 100)

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ	Ο.Α.Σ.	Θ.Θ.Π.
Αιμολυτική αναιμία	100	100
Θρομβοπενία	60	94
Νευρολογικά σημεία	15	90
Πυρετός	21	50
Ανουρική οξεία νευρική ανεπάρκεια	98	2
ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΕΙΚΟΝΑ
Μέση τιμή αιμοπεταλίων	95.000	35.000
Κρεατινίνη ορού	4,1	1,8
Δραστικότητα ADATMS-13/5%	13	89
Αντισώματα κατά ADATMS-13	0	51

ΔΙΑΧΥΤΗ ΕΝΔΑΓΓΕΙΑΚΗ ΠΗΞΗ (Δ.Ε.Π.)

Η Δ.Ε.Π. συνιστά μία συστηματική θρομβοαιμορραγική διαταραχή που αφορά τους τοπικούς προπηκτικούς μηχανισμούς και το ινωδολυτικό σύστημα της φυσιολογικής τιμής του αίματος.

Χαρακτηρίζετε το σύνδρομο αυτό από ενεργοποίηση διάχυτη της ενδαγγειακής πήξης, με κατανάλωση των φυσιολογικών παραγόντων της πήξης του αίματος.

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ – ΠΑΘΟΛΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

• Σχηματισμός ινώδους από ενεργοποίηση του παράγοντα VII.
• Μείωση των φυσιολογικών οδών πήξης του αίματος από κατανάλωση, αποδόμηση, ελάττωση σύνθεσης της αντιθρομβίνης.
• Ελάττωση πρωτεΐνης C και S που προκαλούνται από ελάττωση θρομβομονταλίνης.
• Συμβαίνει μειωμένη ινωδόλυση (πρόωρο στάδιο) με αύξηση δράσης του αναστολέα ενεργοποιητή ενεργοποίησης πλασμανογόνου και αυξημένη ινωδόλυση (όψιμο στάδιο Δ.Ε.Π.) που προκαλεί αιμορραγία.

Η Δ.Ε.Π. αποτελεί επίκτητη διαταραχή της φυσιολογικής πήξης του αίματος που χαρακτηρίζεται από την συστηματική ενεργοποίηση του φυσιολογικού μηχανισμού πήξεως του αίματος.

Αν και ουσιαστικά πρόκειται για θρομβωτική εξεργασία προκαλεί θρομβώσεις στην αρχική της φάση και αιμορραγίες στην τελική φάση.

Εμφανίζεται σε ποσοστό 1% των ατόμων που νοσηλεύονται.

Η θνητότητα από Δ.Ε.Π. κυμαίνεται μεταξύ 40% - 80% σχετίζεται αυτή με το υποκείμενο νόσημα που προκάλεσε την Δ.Ε.Π.

Τα αίτια Δ.Ε.Π. χωρίζονται σε :

1. ΟΞΕΑ
2. ΧΡΟΝΙΑ
3. ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΑ

• ΣΗΨΗ/ΣΟΒΑΡΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ.
• ΤΡΑΥΜΑΤΑ (μικροτραύματα, νευροτραύματα).
• ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ (εμβολή από αμνιακό υγρό – πρόδρομος πλακούντας – σύνδρομο κατακράτησης νεκρού εμβρύου).
• ΣΥΜΠΑΓΕΙΣ ΟΓΚΟΙ (Λευχαιμίες ειδικά η οξεία προμυελό κυτταρική λευχαιμία).
• ΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΒΛΑΒΕΣ συνδρ. Kasabah – Merrit – μεγάλα ανευρύσματα.
• ΚΑΤΑΣΤΡΟΦΗ ΟΡΓΑΝΩΝ (βαρειά παγκρεατίτις – ηπατική ανεπάρκεια).
• ΔΗΓΜΑ ΦΙΔΙΟΥ
• ΑΣΥΜΒΑΤΗ ΜΕΤΑΓΓΙΣΗ
• ΕΓΚΑΥΜΑΤΑ
• ΜΑΖΙΚΗ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑ
• ΜΑΖΙΚΗ ΜΕΤΑΓΓΙΣΗ
• ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΟΞΕΙΑΣ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗΣ ΔΥΣΧΕΡΕΙΑΣ ΠΑΙΔΩΝ-ΕΝΗΛΙΚΩΝ.

Η διάχυτη ενδαγγειακή πήξη όπως και γενικά οι μικροαγγειοπαθητικές αιμολυτικές αναιμίες χαρακτηρίζονται από μικροαγγεαικού τύπου αιμόλυση με σύνοδο θρομβοπενία.

Όμως στην Δ.Ε.Π. οι θρόμβοι περιέχουν ινική και όχι VWF (παράγοντας Von Willebrand). Στην Θ.Θ.Π. αιμοπετάλια και VWF με ελάχιστη ινική στο Ο.Α.Σ. οι σχηματισθέντες θρόμβοι περιέχουν αιμοπετάλια και ινική.

Η ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Δ.Ε.Π.

• ΟΞΕΙΑ : Αιμορραγικές εκδηλώσεις, κυρίως.
• ΥΠΟΞΕΙΑ – ΧΡΟΝΙΑ : Πρόκληση θρομβοεμβολικών επεισοδίων που εκδηλώνονται σαν ανεπάρκεια οργάνου ή με θρόμβωση περίεργης Εντόπισης.

Τα θρομβοεμβολικά αυτά φαινόμενα εμφανίζονται με θρομβώσεις φλεβών, θρομβωτικές εκβλαστήσεις αορτικής βαλβίδας, αρτηριακά έμβολα σαν κεραυνοβόλος μορφή νεογνικής πορφύρας (ομόζυγος μορφή ανεπάρκειας πρωτεΐνης S, C,).

ΔΙΑΓΝΩΣΗ Δ.Ε.Π.

Τα κλινικά σημεία και συμπτώματα εξαρτώνται από την υποκείμενη νόσο που προκαλεί την Δ.Ε.Π.

Η κλινική εξέταση ανευρίσκει :

• Στο δέρμα πετύχειες, εκχυμώσεις, αιμορραγία μετά κάκωση ή ένεση.
• Αιματουρία
• Γαστρορραγία, Μελαινα
• Από τον εγκέφαλο (αιμορραγικά εμφρακτα, μαζική ενδοκρανιακή αιμορραγία)
• Επιστάξεις, Ρινορραγίες.

Μεγάλη σημασία έχει η ανεύρεση της νόσου που προκαλεί την Δ.Ε.Π. Γίνεται με :

• Χρήση διαγνωστικού λογάριθμου.
• Εκτίμηση ευρημάτων από :
  • Εξέταση λειτουργιών πήξης αίματος (PT χρόνος προθομβίνης – PIT χρόνος μερικής θρομβοπλαστίνη).
  • Ινωδογόνο Φ.Τ. 500m/Dl
  • D. Dimers: προϊόντα λύσης ινώδους
  • Αριθμός αιμοπεταλίων >100=0, <100=1, <50=2
  • Παράταση PT: <3’’=0, >3 <6=1, >6’’=2.
  • Τιμές ινωδογόνου > 1g/L=0, <1g/L=1

Αν το ΣΥΝΟΛΙΚΟ ΑΘΡΟΙΣΜΑ είναι άνω ≥5 πιθανή Δ.Ε.Π. αν <5 (μη διαγνώσιμη Δ.Ε.Π.).

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

• Διάγνωση υποκείμενου νοσήματος.
• Συμπτωματική αντιμετώπιση αναιμίας.

(μετάγγιση – χορήγηση ηπαρίνης)

Η χορήγηση αντιινωδολυτικής αγωγής δεν συνίσταται μπορεί να γίνει σε σοβαρές περιπτώσεις.

Dr. ΝΙΚΟΣ ΚΑΛΛΙΑΚΜΑΝΗΣ

Υποσημείωση : Προέχει η θεραπεία των υποκείμενων νόσων που προκάλεσαν την Δ.Ε.Π. Οι μεταγγίσεις δεν χορηγούνται σε ασθενείς με παθολογικές τιμές παραγόντων πήξης χωρίς την ύπαρξη αιμοπεταλίων.

Ref.: 5’ Min. clin cov.

• Αθ. Μάγιου ΜΑΑ, 2020
• Merck Man 19^th ed.